细胞外囊泡

细胞外囊泡是一个在生物医学领域爆发式增长的革命性概念，被视为细胞间通讯的 “通用语言” 和疾病的 “信息宝库”。

核心定义与分类

细胞外囊泡 是所有由细胞释放到细胞外环境的、具有脂质双分子层膜的纳米级囊泡结构的统称。它们并非细胞碎片，而是主动产生、具有明确功能的信号载体。

根据其生物发生途径、大小和标志物，主要分为三类：

1. 外泌体

• 英文全称：Exosomes

• 大小：直径约 30-150 nm（最小、最均一）。

• 形成途径：起源于内体系统。

  • 细胞内吞形成早期内体 → 成熟为晚期内体/多泡体 → MVB的膜向内出芽形成腔内囊泡 → 若MVB与溶酶体融合，则ILVs被降解；若MVB与细胞膜融合，则将ILVs以外泌体形式释放到细胞外。

• 关键标志物：四跨膜蛋白家族、Alix、TSG101、热休克蛋白、参与ILV形成的ESCRT复合物组分。

• 比喻：像精心包装的 “定制化信息胶囊” ，由“内体工厂”生产并主动分泌。

2. 微囊泡

• 英文全称：Microvesicles

• 曾用名：Ectosomes, Shedding Vesicles

• 大小：直径约 100-1000 nm（更大、不均一）。

• 形成途径：直接由细胞膜向外出芽、脱落产生。

• 关键标志物：富含磷脂酰丝氨酸、细胞膜来源的整合素和受体。

• 比喻：像从细胞表面“剥落”下来的 “膜碎片信息包” ，内容物反映即时膜状态。

3. 凋亡小体

• 英文全称：Apoptotic Bodies

• 大小：直径约 500-5000 nm（最大）。

• 形成途径：细胞发生程序性死亡（凋亡） 时，细胞膜出泡、碎裂形成。

• 关键标志物：富含组蛋白、核碎片、细胞器残骸，膜上磷脂酰丝氨酸外露。

• 比喻：像细胞的 “遗骸包裹” ，内容物杂乱，主要用于被吞噬细胞清理。

核心组成：分子货物

EVs的膜和腔内携带了来自母细胞的复杂分子“货物”，这是其功能的基础：

• 蛋白质：膜受体、信号蛋白、细胞骨架蛋白、代谢酶、热休克蛋白等。

• 核酸：mRNA、microRNA、其他非编码RNA、甚至DNA片段。这是EVs能远程调控受体细胞基因表达的关键。

• 脂质：胆固醇、鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸等，形成特殊的脂筏微域。

• 代谢物：氨基酸、ATP等。

核心功能：细胞间通讯的颠覆性范式

传统认为细胞通过分泌可溶性因子（如激素）或直接接触进行通讯。EVs提供了第三种也是更复杂的方式：

1. 远程信号传递：EVs通过体液（血液、脑脊液、尿液等）进行长距离运输，将生物活性分子从起源细胞递送至远端靶细胞。

2. 保护性递送：脂质双分子层保护其内容物免受胞外酶降解，确保信号分子的稳定性和有效性。

3. 多功能性：同一批EVs可同时递送蛋白质、RNA和脂质，对受体细胞产生协同、多层面的影响。

4. 作用方式：

   • 膜融合：EVs膜与靶细胞膜融合，直接释放内容物到胞质。

   • 内吞：靶细胞通过内吞作用摄取整个EVs。

   • 配体-受体相互作用：EVs表面的配体直接激活靶细胞膜上的受体，触发下游信号，无需内容物进入。

研究意义与临床应用（重中之重）

1. 作为疾病的生物标志物

• 原理：病变细胞（如肿瘤、神经退行性疾病患者神经元）会释放特征性的EVs到体液中。

• 优势：液体活检。通过抽血、取尿等无创或微创方式获取EVs，分析其携带的特定蛋白质或核酸（如肿瘤特异性mRNA、突变DNA），用于早期诊断、预后评估和疗效监测。

• 举例：前列腺癌患者的尿液EVs中PCA3 RNA是重要标志物；胶质母细胞瘤患者脑脊液EVs携带特定突变。

2. 作为疾病治疗的靶点

• 原理：病理性的EVs（如肿瘤EVs）可促进血管生成、转移前微环境形成、免疫抑制和耐药。

• 策略：开发药物抑制有害EVs的生成、释放或摄取。

3. 作为新型药物递送系统

• 原理：EVs是天然的纳米递送载体，具有生物相容性好、低免疫原性、可穿越血脑屏障等独特优势。

• 策略：

  • 工程化改造：将治疗性分子（如 siRNA、抗癌药）装载到EVs内，或在其表面展示靶向肽，实现精准靶向递送。

  • 干细胞来源EVs：间充质干细胞EVs本身具有强大的抗炎、组织修复和再生能力，在心肌梗死、中风、骨关节炎等疾病治疗中展现出巨大前景。

4. 在生理与病理过程中的作用

• 免疫调节：抗原呈递、免疫激活或抑制。

• 肿瘤进展：形成转移前微环境、驱动耐药。

• 神经通讯：神经元与胶质细胞通过EVs交换物质，参与神经退行性病变。

• 发育与生殖：协调组织发育，胚胎与母体对话。

重要参考文献

1. 奠基性与综述类：

   • Thery, C., et al. (2002). Exosomes: composition, biogenesis and function. Nature Reviews Immunology, 2(8), 569-579. （首次系统定义外泌体）

   • Raposo, G., & Stoorvogel, W. (2013). Extracellular vesicles: exosomes, microvesicles, and friends. Journal of Cell Biology, 200(4), 373-383. （清晰分类与比较）

   • van Niel, G., D’Angelo, G., & Raposo, G. (2018). Shedding light on the cell biology of extracellular vesicles. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 19(4), 213-228. （最新细胞生物学机制综述）

   • Kalluri, R., & LeBleu, V. S. (2020). The biology, function, and biomedical applications of exosomes. Science, 367(6478). （高影响力全面综述，强调应用）

2. 标志物与分离指南（国际共识）：

   • Thery, C., et al. (2018). Minimal information for studies of extracellular vesicles 2018 (MISEV2018): a position statement of the International Society for Extracellular Vesicles and update of the MISEV2014 guidelines. Journal of Extracellular Vesicles, 7(1), 1535750. （必读指南，规范EVs研究，包括鉴定标志物）

3. 疾病应用与前沿：

   • Hoshino, A., et al. (2015). Tumour exosome integrins determine organotropic metastasis. Nature, 527(7578), 329-335. （里程碑研究：证明肿瘤外泌体决定转移器官倾向性）

   • Kamerkar, S., et al. (2017). Exosomes facilitate therapeutic targeting of oncogenic KRAS in pancreatic cancer. Nature, 546(7659), 498-503. （工程化EVs作为治疗递送载体的典范研究）

总结

细胞外囊泡是细胞释放的、装载有复杂生物信息的“特快专递”。它们颠覆了传统的细胞间通讯观念，在生理稳态、疾病发生发展中扮演核心角色。由于其易于从体液中获取且富含疾病特异性信息，EVs在液体活检和精准医疗中展现出巨大潜力；同时，其天然的载体特性也使它们成为新一代药物递送平台的明星。