神经递质转运体

神经递质转运体 (Neurotransmitter Transporters)

神经递质转运体是一类位于神经元和胶质细胞膜上的跨膜蛋白，其主要功能是利用电化学梯度，以主动转运或交换的方式，将神经递质 (neurotransmitters) 从突触间隙 (synaptic cleft) 回收至细胞内，从而迅速终止突触传递信号，并实现递质的循环利用 (recycling)。它们是调控突触传递效率、时程和可塑性的关键分子，也是众多精神神经疾病治疗药物的主要作用靶点。

1. 分类与分子特征

根据其利用的能量来源和转运机制，主要分为两大超家族：

A. 钠/氯离子依赖性转运体超家族 (Solute Carrier 6 Family, SLC6 / Neurotransmitter:Sodium Symporters, NSS)

• 供能机制：利用Na⁺、Cl⁻的跨膜电化学梯度，以共转运 (symport) 形式，将递质与离子一同逆浓度梯度摄入胞内。通常每转运一个递质分子，伴随2-3个Na⁺和1个Cl⁻内流。

• 结构特征：具有12次跨膜螺旋 (12 transmembrane domains, TMs)，N端和C端均位于细胞内。包含一个高度保守的底物结合口袋和离子结合位点。

• 主要成员：

  • γ-氨基丁酸转运体 (GABA transporters, GATs)：GAT1 (SLC6A1)， GAT3 (SLC6A11)， 主要分布于GABA能神经元和星形胶质细胞，是抗癫痫药（如噻加宾， Tiagabine）的靶点。

  • 去甲肾上腺素转运体 (Norepinephrine transporter, NET/SLC6A2)：回收去甲肾上腺素，是三环类抗抑郁药 (TCAs) 和安非他明 (Amphetamine) 的作用靶点。

  • 多巴胺转运体 (Dopamine transporter, DAT/SLC6A3)：回收多巴胺，是可卡因 (Cocaine)、哌甲酯 (Methylphenidate) 和安非他明的主要靶点，与注意缺陷多动障碍 (ADHD)、药物成瘾和帕金森病密切相关。

  • 5-羟色胺转运体 (Serotonin transporter, SERT/SLC6A4)：回收5-羟色胺，是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRIs)（如氟西汀， Fluoxetine）、三环类抗抑郁药的作用靶点。其基因启动子区存在5-HTTLPR多态性，与焦虑、抑郁等情绪的易感性相关。

  • 甘氨酸转运体 (Glycine transporters, GlyT1/SLC6A9， GlyT2/SLC6A5)：GlyT1主要位于星形胶质细胞，GlyT2位于甘氨酸能神经元。是精神分裂症潜在的治疗靶点（GlyT1抑制剂可提高突触甘氨酸水平，增强NMDA受体功能）。

B. 谷氨酸转运体/兴奋性氨基酸转运体超家族 (Solute Carrier 1 Family, SLC1 / Excitatory Amino Acid Transporters, EAATs)

• 供能机制：机制更复杂，利用Na⁺、K⁺、H⁺的电化学梯度。通常每转运1个谷氨酸分子，伴随3个Na⁺和1个H⁺内流，同时交换出1个K⁺。部分成员还具有氯离子通道活性。

• 结构特征：以三聚体形式存在，每个单体由8个跨膜螺旋和2个发卡环结构组成，形成独特的“升降机”结构。

• 主要成员：在人类中已发现5种：

  • EAAT1 (GLAST/SLC1A3) 和 EAAT2 (GLT-1/SLC1A2)：主要表达于星形胶质细胞，负责清除突触间隙中约90%的谷氨酸，对防止谷氨酸兴奋毒性 (excitotoxicity) 至关重要。EAAT2的功能障碍与肌萎缩侧索硬化症 (ALS)、阿尔茨海默病和癫痫相关。

  • EAAT3 (EAAC1/SLC1A1) 和 EAAT4 (SLC1A6)：主要表达于神经元（尤其是浦肯野细胞）。

  • EAAT5 (SLC1A7)：主要表达于视网膜。

C. 囊泡单胺转运体 (Vesicular Monoamine Transporter, VMAT/SLC18) 和囊泡谷氨酸转运体 (Vesicular Glutamate Transporter, VGLUT/SLC17)

• 功能：位于突触前末梢的突触囊泡膜上，负责将胞浆内的神经递质主动泵入囊泡中储存，以备释放。此过程依赖囊泡膜上的质子泵 (V-ATPase) 建立的 H⁺梯度。

• 意义：是利血平 (Reserpine) 等药物的作用靶点，影响单胺类递质的储存。

2. 生理功能

1. 终止突触传递：快速清除突触间隙内的递质，是保证神经元精确编码和高频放电的基础。

2. 递质回收与循环利用：节约合成递质所需的能量和原料，维持递质库的稳定。

3. 调控突触可塑性：转运体的表达水平、活性和膜定位可被神经元活动调节，从而影响长时程增强 (LTP) 和长时程抑制 (LTD)。例如，胶质细胞谷氨酸转运体的功能影响突触外谷氨酸浓度，进而影响代谢型谷氨酸受体 (mGluRs) 和NMDA受体的激活。

4. 维持兴奋/抑制平衡：谷氨酸转运体防止兴奋毒性；GABA和甘氨酸转运体则精细调节抑制性突触的强度和时程。

5. 参与胶质细胞-神经元对话：星形胶质细胞通过EAATs摄取谷氨酸后，可将其转化为谷氨酰胺，再供给神经元重新合成谷氨酸，形成谷氨酸-谷氨酰胺循环。

3. 病理意义与药物靶点

神经递质转运体功能异常与众多神经系统疾病和精神疾病密切相关。

A. 精神疾病

• 抑郁症与焦虑症：SERT和NET功能或表达的改变是单胺假说的核心。SSRIs通过阻断SERT，增加突触5-HT水平，是主流抗抑郁药。

• 注意缺陷多动障碍：DAT功能异常与ADHD相关。哌甲酯通过阻断DAT，增加突触多巴胺和去甲肾上腺素浓度。

• 精神分裂症：GlyT1被视为潜在靶点，因其可调节NMDA受体功能（NMDA受体功能低下是精神分裂症的假说之一）。

• 药物成瘾：可卡因、安非他命等通过直接作用于DAT、SERT和NET，急剧升高伏隔核等脑区的多巴胺水平，产生奖赏效应。

B. 神经系统疾病

• 帕金森病：黑质多巴胺能神经元变性导致其末梢的DAT表达减少。DAT成像（如 ¹²³I-FP-CIT SPECT）是重要的辅助诊断工具。

• 癫痫：GABA转运体抑制剂（如噻加宾）通过增加突触GABA水平发挥抗惊厥作用。星形胶质细胞谷氨酸转运体功能不足可能导致兴奋毒性，诱发癫痫。

• 肌萎缩侧索硬化症：脊髓和大脑皮层中EAAT2的表达和功能显著下降，导致谷氨酸清除障碍，是利鲁唑 (Riluzole)（可部分增强谷氨酸摄取）治疗ALS的机制之一。

• 缺血性脑卒中与神经退行性疾病：脑缺血时能量衰竭导致转运体功能逆转（将谷氨酸释放至胞外），以及EAATs功能长期下调，加剧谷氨酸兴奋毒性，参与神经元死亡。

4. 研究方法

• 放射性配体结合实验：测定转运体蛋白的表达密度和药物亲和力。

• 放射性或荧光底物摄取实验：测定转运体功能活性。

• 电生理学：结合电压钳和快速递质应用技术，研究EAATs的转运电流和离子通道电流。

• 基因敲除动物模型：研究特定转运体的生理和病理功能。

• 神经影像学：PET或SPECT使用特异性放射性配体（如[¹¹C]DASB用于SERT， [¹¹C]PE2I用于DAT）进行活体显像，用于疾病诊断和药物研发。

参考文献

1. Kristensen, A. S., et al. "SLC6 neurotransmitter transporters: structure, function, and regulation." Pharmacological Reviews, vol. 63, no. 3, 2011, pp. 585-640.

2. Kanai, Y., & Hediger, M. A. "The glutamate/neutral amino acid transporter family SLC1: molecular, physiological and pharmacological aspects." Pflügers Archiv - European Journal of Physiology, vol. 447, no. 5, 2004, pp. 469-479.

3. Torres, G. E., et al. "Plasma membrane monoamine transporters: structure, regulation and function." Nature Reviews Neuroscience, vol. 4, no. 1, 2003, pp. 13-25.

4. Zhou, Y., et al. "EAAT2 (GLT-1) in astrocytes: a key player in glutamate homeostasis and excitotoxicity." Frontiers in Cellular Neuroscience, vol. 13, 2019, article 503.

5. 中华医学会神经病学分会. 《中国帕金森病诊断标准（2016版）》. 中华神经科杂志，2016, 49(4): 268-271. （提及DAT显像）

6. Gether, U., et al. "Neurotransmitter transporters: molecular function of important drug targets." Trends in Pharmacological Sciences, vol. 27, no. 7, 2006, pp. 375-383.