角鲨烯单加氧酶

角鲨烯单加氧酶（英语：Squalene monooxygenase， 亦常称 Squalene epoxidase， 简称 SQLE 或 SM， EC 1.14.14.17），是胆固醇生物合成途径中的关键限速酶之一。它催化甾醇合成的首个需氧步骤，将线性的角鲨烯（Squalene）转化为2,3-氧化角鲨烯（2,3-Oxidosqualene），这一反应是后续形成甾环骨架的必要前提。因其在胆固醇稳态中的核心地位，SQLE是降胆固醇药物开发的重要靶点[1][2]。

结构与定位

• 酶分类：属于膜结合氧化还原酶，是一种FAD依赖性单加氧酶（FAD-dependent monooxygenase）。它位于内质网（Endoplasmic Reticulum, ER）膜上，其催化活性中心面向细胞质。

• 结构特征：其蛋白结构包含与内质网膜结合的跨膜结构域，以及负责结合黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）和底物角鲨烯的催化结构域。其活性高度依赖于膜脂环境和辅因子NADPH-细胞色素P450还原酶（NADPH-cytochrome P450 reductase），后者负责将电子从NADPH传递给SQLE的FAD辅基[3]。

催化反应机制

SQLE催化一个复杂的双步氧化还原反应：

1. 还原步骤：酶结合的FADH₂（来自NADPH）将单个电子和质子转移给分子氧（O₂），生成活性的FAD-过氧羟基中间体。

2. 氧化步骤：该活性中间体攻击角鲨烯末端的双键，将氧原子插入，形成2,3-环氧键，同时自身恢复为氧化态FAD。

3. 总反应：角鲨烯 + O₂ + NADPH + H⁺ → 2,3-氧化角鲨烯 + NADP⁺ + H₂O

生物学功能与调控

1. 胆固醇合成的关键节点：SQLE催化的反应是胆固醇生物合成途径（亦称甲羟戊酸途径）中的首个氧依赖步骤，且是主要的限速步骤之一，决定了从非甾体前体向甾体产物的代谢通量。

2. 复杂的反馈调控：

   • 转录调控：其基因表达受转录因子固醇调节元件结合蛋白（SREBP）调控。当细胞内胆固醇水平低时，SREBP被激活，上调SQLE等胆固醇合成基因的表达。

   • 翻译后调控：这是SQLE最独特且关键的调控层面。当胆固醇或下游甾醇（如24,25-二氢羊毛甾醇）过量时，SQLE会通过内质网关联降解途径（ERAD, ER-associated degradation）被迅速泛素化并降解，从而在数小时内急剧降低其蛋白水平，实现对胆固醇合成的快速、精细负反馈调控。这一过程涉及特定的E3泛素连接酶（如MARCH6/TEB4）[4]。

   • 底物与产物调控：角鲨烯的积累可以稳定SQLE蛋白，而氧化角鲨烯的积累则促进其降解，形成精细的代谢感应机制。

临床与药理学意义

1. 降胆固醇药物靶点：由于SQLE处于胆固醇合成的早期且是关键步骤，抑制它不会积累有潜在毒性的上游中间产物（如抑制HMGCR会积累甲羟戊酸及其衍生物），因此被视为比他汀类药物（HMGCR抑制剂）更具潜力的新型降胆固醇靶点。多种SQLE抑制剂（如NB-598）已在临床前模型中显示出强效降胆固醇作用[5]。

2. 癌症：SQLE在多种癌症（如乳腺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤）中过表达，促进肿瘤细胞增殖、生存和转移。其机制可能与满足癌细胞对胆固醇（用于膜合成和信号传导）的高需求，以及产生具有促癌活性的特定甾醇中间体有关。因此，SQLE也被视为潜在抗癌靶点。

3. 真菌与寄生虫感染：真菌和寄生虫的甾醇合成途径是其生存所必需的，且与人类宿主不同，使得SQLE成为开发抗真菌药和抗寄生虫药（如抗利什曼原虫药）的选择性靶点。

4. 皮肤病：SQLE功能丧失性突变会导致先天性鱼鳞病，一种皮肤严重脱屑的遗传病，这凸显了胆固醇在维持皮肤屏障功能中的重要性。

相关抑制剂

除了研究阶段的NB-598，一些天然产物和化合物也被发现是SQLE抑制剂，例如：

• 特比萘芬（Terbinafine）： 一种广泛使用的抗真菌药，其作用机制正是选择性抑制真菌的角鲨烯环氧化酶。

• FR194738： 一种有效的选择性SQLE抑制剂。

参考文献

1. Gill, S., Stevenson, J., Kristiana, I., & Brown, A. J. (2011). Cholesterol-dependent degradation of squalene monooxygenase, a control point in cholesterol synthesis beyond HMG-CoA reductase. Cell Metabolism, *13*(3), 260-273. （阐明SQLE的独特降解调控机制）

2. Padyana, A. K., Gross, S., Jin, L., Cianchetta, G., Narayanaswamy, R., Wang, F., ... & Szewczak, A. A. (2019). Structure and inhibition mechanism of the catalytic domain of human squalene epoxidase. Nature Communications, *10*(1), 97. （人源SQLE催化结构域的晶体结构研究）

3. Nagumo, A., Kamei, H., Sasaki, K., Kurahashi, T., & Sakaguchi, K. (2004). Molecular cloning and expression of squalene epoxidase from the yeast Candida albicans. FEMS Microbiology Letters, *235*(1), 129-135. （真菌SQLE的研究）

4. Foresti, O., Ruggiano, A., Hannibal-Bach, H. K., Ejsing, C. S., & Carvalho, P. (2013). Sterol homeostasis requires regulated degradation of squalene monooxygenase by the ubiquitin ligase Doa10/Teb4. eLife, *2*, e00953. （揭示SQLE通过ERAD降解的分子机制）

5. Horiuchi, H., Ota, M., Nishimura, S., Kaneko, H., Kasai, H., Takahashi, T., & Komoda, T. (2006). Potent inhibition of squalene epoxidase by synthetic zwitterionic amine derivatives. Biological and Pharmaceutical Bulletin, *29**(8), 1569-1574. （SQLE抑制剂NB-598的早期研究）

6.