醛酮还原酶

醛酮还原酶（英语：Aldo-keto reductase， 简称 AKR）是一个庞大的** NADPH依赖性氧化还原酶** 超家族。它们催化将醛或酮类底物还原为相应的醇，同时将NADPH氧化为NADP+。该酶超家族成员广泛参与代谢解毒、激素调节、信号转导和渗透压调节等关键生理过程，其功能失调与糖尿病并发症、癌症、药物抵抗和炎症等多种疾病密切相关[1][2]。

分类与结构

1. 超家族分类：根据序列同源性，AKR超家族被系统分为16个家族（AKR1-AKR16）。在人类中，已鉴定出15个功能基因，主要归属于 AKR1 家族（如 AKR1B1， AKR1C1-4）， 以及 AKR7A 等。

2. 保守结构：

   • 具有典型的（α/β）8桶状 折叠结构（TIM barrel）， 这是其催化结构域的核心。

   • 活性中心包含高度保守的催化四联体：酪氨酸、赖氨酸、组氨酸和天冬氨酸。这些残基协同作用，稳定底物并促进质子转移。

   • 严格依赖 NADPH 作为辅因子，NADPH结合在桶状结构的一端。

催化机制与底物特异性

1. 催化反应：

   • 通式：醛/酮 + NADPH + H⁺ → 醇 + NADP⁺

   • 机制：催化保守的酪氨酸残基作为广义酸，将质子提供给底物羰基的氧原子；同时，来自NADPH的氢负离子（H⁻）对羰基碳进行亲核攻击，完成还原过程。

2. 广泛的底物谱：

   • 内源性底物：包括糖类衍生物（如葡萄糖转化为山梨醇）、类固醇激素、前列腺素、视黄醛、神经递质代谢物（如多巴醛）和脂质过氧化产物（如4-羟基壬烯醛， 4-HNE）。

   • 外源性底物：包括药物（如抗肿瘤药柔红霉素）、致癌物（如烟草中的NNK）和环境毒素。

   • 不同AKR成员具有重叠但不同的底物偏好，通过其底物结合口袋的形状和化学性质实现特异性。

主要成员与生理功能

1. AKR1B1（醛糖还原酶）：

   • 功能：催化葡萄糖还原为山梨醇，是多元醇通路的限速酶。

   • 病理意义：在高血糖状态下，该通路过度激活，导致山梨醇积累和氧化应激，是糖尿病并发症（如神经病变、视网膜病变、肾病）的关键驱动因素。因此，AKR1B1抑制剂（如依帕司他）被用于治疗糖尿病神经病变[3]。

2. AKR1C家族（羟基类固醇脱氢酶）：

   • 功能：催化类固醇激素（如孕酮、睾酮、雌二醇）和前列腺素的还原/氧化反应，精确调节活性激素的局部水平。

   • 病理意义：在前列腺癌、乳腺癌等激素依赖性癌症中过表达，通过失活抗癌药物（如环磷酰胺）、促进雄激素合成或产生促增殖的前列腺素，驱动肿瘤生长和耐药。

3. AKR1A1（醛还原酶）：

   • 参与抗坏血酸（维生素C）合成和多种醛的解毒。

4. AKR7A家族：

   • 参与解毒黄曲霉毒素等外源毒素和内源性的琥珀酸半醛。

病理学意义

AKR的异常表达或活性改变在疾病中扮演双重角色（解毒 vs. 毒化）：

1. 糖尿病并发症：如上所述，AKR1B1是核心治疗靶点。

2. 癌症：

   • 化疗耐药：AKR1C家族成员可还原并失活多种含羰基的抗癌药物。

   • 肿瘤发生与进展：通过调节激素信号、促进炎症（前列腺素代谢）和抵抗氧化应激（清除脂质过氧化醛），支持肿瘤细胞存活和增殖[4]。

   • 生物标志物：某些AKR（如AKR1B10）在肝癌、肺癌中特异性高表达，可作为诊断标志物。

3. 炎症与纤维化：通过代谢前列腺素和活性醛，调节炎症反应和组织纤维化进程。

4. 神经系统疾病：参与神经活性类固醇和多巴胺代谢，可能与神经退行性疾病相关。

作为药物靶点

1. AKR1B1抑制剂：

   • 依帕司他是首个获批用于治疗糖尿病性神经病变的醛糖还原酶抑制剂。

   • 新一代更高效的抑制剂（如非达司他）正在研发中。

2. AKR1C抑制剂：

   • 作为克服激素依赖性癌症耐药和抑制肿瘤生长的策略，正在积极开发中。例如，吲哚美辛等非甾体抗炎药被发现有抑制AKR1C的活性。

3. 挑战：由于AKR家族成员间的结构高度相似，开发高选择性抑制剂以避免脱靶效应是主要挑战。

研究方法

包括：酶动力学分析、晶体结构解析、基因表达谱分析（qPCR， RNA-seq）、基因敲除/敲低、使用选择性抑制剂进行功能研究等。

参考文献

1. Jez, J. M., Flynn, T. G., & Penning, T. M. (1997). A new nomenclature for the aldo-keto reductase superfamily. Biochemical Pharmacology, *54*(6), 639-647. （AKR超家族新命名系统的奠基论文）

2. Penning, T. M. (2015). The aldo-keto reductases (AKRs): Overview. Chemico-Biological Interactions, *234*, 236-246. （AKR超家族的全面概述）

3. Srivastava, S. K., Ramana, K. V., & Bhatnagar, A. (2005). Role of aldose reductase and oxidative damage in diabetes and the consequent potential for therapeutic options. Endocrine Reviews, *26*(3), 380-392. （醛糖还原酶在糖尿病中的作用及治疗潜力）

4. Penning, T. M., & Drury, J. E. (2007). Human aldo-keto reductases: Function, gene regulation, and single nucleotide polymorphisms. Archives of Biochemistry and Biophysics, *464*(2), 241-250. （人类AKR的功能、基因调控与SNP）

5. Barski, O. A., Tipparaju, S. M., & Bhatnagar, A. (2008). The aldo-keto reductase superfamily and its role in drug metabolism and detoxification. Drug Metabolism Reviews, *40*(4), 553-624. （AKR超家族在药物代谢与解毒中的作用）