布卢姆综合征

布卢姆综合征（英语：Bloom syndrome， 简称 BS）， 是一种罕见的常染色体隐性遗传病，属于染色体不稳定综合征和DNA修复缺陷病。其特征表现为生长迟缓、免疫功能缺陷、光敏性面部红斑以及易患多种恶性肿瘤的极高风险。该综合征由编码RecQ解旋酶家族成员——BLM蛋白（Bloom syndrome protein）的基因发生功能丧失性突变引起，导致基因组不稳定性显著增加[1][2]。

病因与遗传学

1. 致病基因：BLM基因（位于染色体15q26.1），编码一种RecQ DNA解旋酶。

2. 遗传方式：常染色体隐性遗传。患者为BLM基因突变的纯合子或复合杂合子。携带者（杂合子）通常无症状。

3. 突变热点：在德系犹太人群中，约90%的患者携带BLM基因第10外显子6号位碱基的缺失（BLMAsh等位基因， c.2207_2212delATCTGA， p.Tyr736Leufs*5），导致蛋白质截短。

发病机制：BLM蛋白的功能与缺失后果

BLM蛋白是维持基因组稳定性的关键因子，属于RecQ解旋酶家族（该家族还包括WRN、RECQL4等，分别对应其他染色体不稳定综合征）。

1. 核心功能：

   • DNA解旋酶活性：解开DNA双链，参与多种DNA代谢过程。

   • DNA损伤应答：在DNA复制和DNA损伤修复（如同源重组修复）中起核心作用。BLM蛋白是BRCA1/2相关复合物的重要组成部分。

2. 关键作用：

   • 处理DNA复制叉停滞：帮助停滞或崩溃的复制叉重启，防止DNA断裂。

   • 抑制异常同源重组：通过双链断裂修复和姐妹染色单体交换的调控，防止过度或不恰当的重组事件，确保遗传信息准确传递。

3. 功能缺失的后果：

   • 当BLM蛋白功能丧失时，细胞表现出基因组高度不稳定，具体表现为：

     • 姐妹染色单体交换率显著增高（比正常细胞高10-15倍），这是布卢姆综合征最特征的细胞遗传学标志。

     • 染色体四射体形成增加。

     • DNA断裂和染色体断裂、重排频率升高。

   • 这种基因组不稳定性导致细胞对DNA损伤剂（如紫外线、化学交联剂）高度敏感，并最终驱动肿瘤发生[3]。

临床表现

布卢姆综合征是一种多系统疾病，临床表现多样：

1. 生长与发育：

   • 宫内生长迟缓和出生后生长迟缓，导致成年身材矮小（平均身高男性<150 cm， 女性<140 cm）。

   • 面部特征：窄脸、小额、突出的鼻子和耳朵。

2. 皮肤表现：

   • 光敏性面部毛细血管扩张性红斑（蝴蝶状分布），通常在婴儿期出现，是早期诊断线索。

   • 其他皮肤病变，如咖啡牛奶斑、鱼鳞病等。

3. 免疫功能缺陷：

   • 反复的呼吸道感染、中耳炎和腹泻，部分患者伴有低丙种球蛋白血症。

4. 内分泌与代谢异常：

   • 胰岛素抵抗、2型糖尿病风险增加，男性患者常有不育（精子减少或缺乏）。

5. 恶性肿瘤风险（最严重的并发症）：

   • 患者一生中罹患癌症的风险极高（>90%），且发病年龄早（平均约25岁）。

   • 癌症谱广泛，包括白血病（尤其是急性淋巴细胞白血病）、淋巴瘤以及多种实体瘤（如结直肠癌、乳腺癌、头颈部鳞癌、Wilms瘤等）。同一个人可发生多种不同类型的原发癌[4]。

诊断

1. 临床怀疑：基于特征性临床表现，尤其是生长迟缓、面部红斑和反复感染。

2. 细胞遗传学诊断（金标准）：在淋巴细胞或皮肤成纤维细胞中检测姐妹染色单体交换率显著增高。

3. 分子遗传学诊断：对BLM基因进行测序分析，明确致病突变。

4. 免疫印迹法：检测细胞中BLM蛋白的表达缺失。

管理与治疗

目前无根治方法，管理重点在于监测、预防和早期干预并发症。

1. 肿瘤监测：严格的、定期的癌症筛查至关重要，包括体格检查、血常规、影像学检查（如结肠镜、乳腺X线/超声）等。

2. 感染预防与治疗：及时治疗感染，必要时使用免疫球蛋白替代治疗。

3. 光防护：严格防晒，使用防晒霜和防护衣物。

4. 生长与内分泌管理：监测生长发育和血糖。

5. 遗传咨询：对患者家庭提供遗传咨询和携带者检测。

6. 治疗挑战：由于基因组不稳定，患者对放疗和某些化疗药物（特别是烷化剂和拓扑异构酶抑制剂）的毒性更为敏感，需谨慎制定治疗方案。

研究模型与治疗展望

• 细胞和动物模型：BLM缺陷的小鼠模型和患者来源的细胞系是研究基因组不稳定性和癌症发生机制的重要工具。

• 潜在治疗策略：包括基因治疗（恢复BLM功能）、靶向DNA损伤应答通路的药物（如PARP抑制剂， 已在BRCA突变癌症中应用，理论上对BLM缺陷细胞也可能敏感）以及开发新的合成致死策略。

参考文献

1. German, J. (1993). Bloom syndrome: a mendelian prototype of somatic mutational disease. Medicine, *72*(6), 393-406. （布卢姆综合征作为体细胞突变疾病的孟德尔原型经典综述）

2. Cunniff, C., Bassetti, J. A., & Ellis, N. A. (2017). Bloom's syndrome: clinical spectrum, molecular pathogenesis, and cancer predisposition. Molecular Syndromology, *8*(1), 4-23. （布卢姆综合征的临床谱、分子发病机制和癌症易感性）

3. Ellis, N. A., Groden, J., Ye, T. Z., Straughen, J., Lennon, D. J., Ciocci, S., ... & German, J. (1995). The Bloom's syndrome gene product is homologous to RecQ helicases. Cell, *83*(4), 655-666. （克隆BLM基因并发现其属于RecQ解旋酶家族的关键论文）

4. Sanz, M. M., & German, J. (2006). Bloom's syndrome: a Mendelian prototype of somatic mutational disease. Clinical Genetics, *70*(5), 360-366. （更新版综述，强调癌症风险）

5. Chaganti, R. S., Schonberg, S., & German, J. (1974). A manyfold increase in sister chromatid exchanges in Bloom's syndrome lymphocytes. Proceedings of the National Academy of Sciences, *71*(11), 4508-4512. （首次报道布卢姆综合征淋巴细胞SCE增高的经典研究）