内源性大麻素系统

内源性大麻素系统（英文：Endocannabinoid System, ECS），是哺乳动物体内一个由内源性大麻素、其合成与降解酶、以及大麻素受体共同构成的广泛分布的脂质信号系统。它在突触可塑性的逆向信号传递中扮演独特角色，主要功能是负反馈调节神经递质的释放，从而在突触稳态、疼痛、情绪、记忆、食欲、炎症和能量代谢等众多生理过程中起关键的调制作用。

系统组成

1. 内源性大麻素

是脂质衍生物，作为逆行信使在突触后神经元合成，并逆行作用于突触前末梢的受体。

• 花生四烯酸乙醇胺

  • 主要功能： 被视为内源性大麻素系统的原型分子，具有类似四氢大麻酚的效应。主要参与奖赏、运动协调、痛觉调制和食欲调节。

• 2-花生四烯酸甘油

  • 主要功能： 是中枢神经系统中含量最丰富的内源性大麻素，在基底神经节、海马和杏仁核中水平很高。主要参与突触可塑性、神经保护和情绪调节。

• 其他： 如N-花生四烯酰甘氨酸、油酰乙醇胺等，也具有一定的生物活性。

2. 大麻素受体

属于G蛋白耦联受体超家族。

• CB1受体

  • 分布： 主要高密度表达于中枢神经系统，尤其是海马、基底神经节、小脑和大脑皮层的突触前末梢。也存在于外周组织（如脂肪组织、肝脏、肌肉）。

  • 功能： 激活后主要抑制腺苷酸环化酶、抑制电压门控钙通道、激活内向整流钾通道，从而抑制神经递质释放（如谷氨酸、GABA、多巴胺）。是介导ECS大部分中枢效应和THC精神活性的主要受体。

• CB2受体

  • 分布： 最初认为主要存在于免疫细胞（如B细胞、T细胞、巨噬细胞）和外周组织。近年发现也存在于中枢神经系统的小胶质细胞、某些神经元亚群（尤其在应激和病理状态下表达上调）。

  • 功能： 主要参与调节免疫反应和炎症。其激活具有抗炎和神经保护潜力，且不产生精神活性副作用。

• 其他潜在受体： ECS也可通过TRPV1通道、PPARγ核受体等发挥作用。

3. 合成与降解酶

• 合成酶：

  • N-酰基磷脂酰乙醇胺特异性磷脂酶D： 主要催化合成AEA。

  • 二酰基甘油脂肪酶： 主要催化合成2-AG。

• 降解酶：

  • 脂肪酸酰胺水解酶： 主要降解AEA。

  • 单酰基甘油脂肪酶： 主要降解2-AG。这些酶是药物开发的重要靶点，通过抑制它们可提高局部内源性大麻素水平，实现治疗目的。

作用机制（逆向信号传递）

ECS的作用模式在神经系统中是独特的：

1. 突触后神经元被强烈激活（如谷氨酸大量释放）导致细胞内钙离子浓度升高。

2. 这触发内源性大麻素（主要是2-AG）的按需合成与释放。

3. eCB逆行扩散跨越突触间隙，作用于突触前末梢的CB1受体。

4. CB1受体激活抑制电压门控钙通道，减少钙内流，从而抑制神经递质（可能是谷氨酸或GABA）的进一步释放。

5. 这种负反馈环路实现了对突触强度的快速、局部和活动依赖性的调节。

生理功能

1. 突触可塑性与学习记忆：

   • 介导多种形式的短时和长时可塑性，如去极化诱导的抑制抑制和长时程抑制。对记忆的消退和遗忘有重要作用。

2. 痛觉调制：

   • 在脊髓、导水管周围灰质等痛觉通路中，eCB通过抑制谷氨酸和P物质的释放，产生镇痛效应。

3. 情绪与应激反应：

   • 在海马、杏仁核和前额叶皮层，ECS参与调节焦虑、恐惧记忆的消退和应激适应。ECS功能低下可能与焦虑症和抑郁症相关。

4. 奖赏与动机：

   • 通过调节伏隔核和腹侧被盖区的多巴胺能传递，影响自然奖赏（如食物）和药物奖赏。THC的奖赏效应主要通过CB1受体介导。

5. 食欲与能量代谢：

   • CB1受体激活促进食欲和脂肪储存。利莫那班等CB1受体拮抗剂曾用于减肥，但因精神副作用撤市。

6. 神经保护：

   • 在兴奋性毒性、缺血和神经退行性疾病中，eCB通过抑制谷氨酸过度释放和抑制神经炎症，发挥神经保护作用。

7. 免疫调节：

   • 主要通过CB2受体，调节细胞因子释放和免疫细胞迁移，具有抗炎作用。

药理学与临床意义

1. 植物大麻素：

   • Δ⁹-四氢大麻酚： CB1/CB2受体部分激动剂，产生精神活性、镇痛、致欣快等效应，也有致焦虑、认知损害等副作用。

   • 大麻二酚： 非精神活性成分，作用机制复杂（不直接强效激动CB1/CB2，可能为负性变构调节剂），具有抗癫痫、抗焦虑、抗精神病和神经保护潜能。

2. 合成药物：

   • 激动剂： 用于镇痛、止吐、刺激食欲（如某些合成THC类似物用于化疗副作用、艾滋病消耗综合征）。

   • 拮抗剂/反向激动剂： 曾用于治疗肥胖和代谢综合征（如利莫那班），但因抑郁和焦虑风险撤市。

   • 酶抑制剂： 抑制FAAH或MAGL以提高内源性AEA或2-AG水平，是开发非精神活性的镇痛、抗焦虑、抗抑郁药物的新策略。

3. 疾病关联：

   • 癫痫： CBD已被批准用于治疗某些儿童难治性癫痫。

   • 多发性硬化： THC/CBD组合口腔黏膜喷雾用于缓解痉挛和神经性疼痛。

   • 精神分裂症： CBD可能作为辅助治疗。

   • 帕金森病、阿尔茨海默病： ECS调节可能具有治疗潜力。

   • 慢性痛、炎症性疾病、癌症相关症状。

参考文献

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