突触前可塑性

突触前可塑性（Presynaptic Plasticity）是指由突触前末梢自身内在机制介导的、突触传递效能的持续性改变。其核心特征是释放概率（Release Probability， Pr）发生持久变化，即单个动作电位触发神经递质释放的可能性发生改变。与更受关注的突触后可塑性（如AMPA受体插入）不同，突触前可塑性主要调控递质释放的“量”，是大脑信息处理与存储的重要补充机制。

1. 定义与范畴
突触前可塑性特指那些通过改变突触前末梢的分子机器功能或状态，从而在数秒（短时程）到数小时乃至更长时间（长时程）内，持续调节突触传递强度的现象。它独立于突触后受体敏感性的变化，但常与后者协同作用。

2. 主要表现形式与分子机制
A. 短时程突触前可塑性
主要由突触前末梢内钙离子动态和可释放池状态决定：

• 突触易化（Facilitation）：高频刺激初期，突触反应逐渐增大。机制主要是突触前残留Ca²⁺的积累，使后续动作电位引起的钙内流产生更大的叠加效应，从而提升释放概率。

• 突触压抑（Depression）：高频刺激持续，突触反应逐渐减小。主要机制是可释放池的耗竭快于补充速率（囊泡供不应求），也可能涉及自身受体（如腺苷受体、代谢型谷氨酸受体）的反馈抑制。

• 增强（Augmentation）与强直后增强（Post-Tetanic Potentiation, PTP）：持续时间更长（数秒至数分钟）的易化，与突触前蛋白（如Munc13）的磷酸化及囊泡补充的加速有关。

B. 长时程突触前可塑性
涉及更持久的分子改建和蛋白合成：

• 突触前长时程增强（Presynaptic LTP）：释放概率持续增加。经典机制包括：

  • 腺苷/cAMP/PKA通路：在某些通路（如海马苔藓纤维-CA3）中，高频刺激减少抑制性自身受体（腺苷A1受体）的作用，或激活肾上腺素能受体，提升cAMP和PKA活性，磷酸化靶蛋白（如RIM1α, Synapsin），促进囊泡预融合和动员。

  • 一氧化氮（NO）等逆行信使：突触后产生的NO扩散至突触前末梢，激活鸟苷酸环化酶/cGMP/PKG通路，增加释放概率。

• 突触前长时程抑制（Presynaptic LTD）：释放概率持续降低。经典机制包括：

  • 代谢型谷氨酸受体/mGluR-LTD：突触前mGluR（如II/III型）激活，抑制VGCCs或直接抑制释放机制。

  • 大麻素介导的突触前抑制（eCB-LTD）：突触后产生的内源性大麻素（eCB）逆行作用于突触前CB1受体，抑制VGCCs，减少钙内流和释放。

  • 腺苷介导的抑制：腺苷持续激活A1受体，抑制VGCCs或下游释放过程。

3. 关键调控靶点
突触前可塑性的最终效应器是递质释放的分子机器：

• 钙通道：调控钙内流的幅度和动力学。

• 囊泡循环各环节：可释放池大小、囊泡对接/预融合效率（通过Munc13/18、RIM）、囊泡动员速率（通过Synapsin磷酸化）。

• 释放传感器：突触结合蛋白的钙敏感性和调控。

• 自身受体：感受释放的递质并提供负反馈或正反馈。

4. 功能意义

• 信息处理的动态范围：短时程可塑性使突触能根据活动历史动态调整其增益，对信号的时间模式进行滤波和编码。

• 学习与记忆：长时程突触前可塑性为信息的长时存储提供了另一种细胞机制。它与突触后LTP/LTD协同，共同塑造神经回路。

• 神经网络稳定性：通过负反馈机制（如压抑、LTD）防止神经网络的过度兴奋，维持兴奋-抑制平衡。

• 特定神经通路：在某些关键通路（如小脑的平行纤维-浦肯野细胞突触、海马苔藓纤维突触）中，突触前可塑性被认为是主导机制。

5. 研究方法

• 电生理学：分析双脉冲比、变异系数分析、最小刺激法等，间接推断释放概率的变化。

• 光学成像：使用FM染料或pHluorin直接观察囊泡的循环动态和释放量。

• 药理学与遗传学：使用特异性激动剂/拮抗剂（如大麻素受体拮抗剂、mGluR拮抗剂）或条件性基因敲除（如敲除RIM1α），研究特定通路的作用。

6. 病理关联
突触前可塑性机制的紊乱与多种神经系统疾病有关：

• 癫痫：突触前释放失控或抑制性突触前LTP受损可能导致过度同步化放电。

• 药物成瘾：成瘾性药物（如可卡因、安非他命）可劫持多巴胺能等通路的突触前调控机制。

• 疼痛：在脊髓背角，突触前抑制的丧失是病理性痛觉敏化的机制之一。

• 神经退行性疾病：早期即可出现突触前功能障碍，影响信息传递和可塑性。

关键词（Keywords）

• 突触前可塑性 Presynaptic Plasticity

• 释放概率 Release Probability (Pr)

• 突触前长时程增强 Presynaptic Long-Term Potentiation (Presynaptic LTP)

• 突触前长时程抑制 Presynaptic Long-Term Depression (Presynaptic LTD)

• 内源性大麻素 Endocannabinoid (eCB)

• 自身受体 Autoreceptor

• 可释放池 Readily Releasable Pool (RRP)

参考文献

1. Zucker, R. S., & Regehr, W. G. (2002). Short-term synaptic plasticity. Annual Review of Physiology, *64*, 355–405. （经典综述）

2. Castillo, P. E. (2012). Presynaptic LTP and LTD of excitatory and inhibitory synapses. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, *4*(2), a005728.

3. Regehr, W. G. (2012). Short-term presynaptic plasticity. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, *4*(7), a005702.

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