代谢型谷氨酸受体

代谢型谷氨酸受体（Metabotropic Glutamate Receptors, mGluRs）是谷氨酸（中枢神经系统主要的兴奋性神经递质）作用的一类重要受体家族。与直接门控离子通道的离子型谷氨酸受体（iGluRs，如NMDA、AMPA受体）不同，mGluRs属于G蛋白偶联受体（GPCRs）超家族，通过激活细胞内第二信使通路产生缓慢、持久且多样化的调节作用，在调控突触传递、可塑性及神经网络兴奋性中扮演关键角色。

1. 分类与结构
根据序列同源性、信号转导机制和药理学特性，8个已知的哺乳动物mGluRs（mGluR1-8）被分为三组：

• 第I组：包括 mGluR1 和 mGluR5。

  • 耦联G蛋白：主要与 Gq/11 蛋白耦联。

  • 主要效应：激活磷脂酶Cβ（PLCβ），水解膜磷脂产生二酰甘油（DAG）和肌醇三磷酸（IP₃）。IP₃触发内质网钙释放，DAG激活蛋白激酶C（PKC）。该组受体通常位于突触后，介导兴奋性效应，并可增强神经元兴奋性。

• 第II组：包括 mGluR2 和 mGluR3。

  • 耦联G蛋白：与 Gi/o 蛋白耦联。

  • 主要效应：抑制腺苷酸环化酶（AC），降低环磷酸腺苷（cAMP）水平；同时可直接或间接抑制电压门控钙通道（VGCCs），激活内向整流钾通道（GIRKs）。该组受体主要作为自身受体或异身受体位于突触前末梢，介导递质释放的抑制。

• 第III组：包括 mGluR4、 mGluR6、 mGluR7 和 mGluR8。

  • 耦联G蛋白：与 Gi/o 蛋白耦联。

  • 主要效应：与第II组类似，抑制AC和VGCCs。mGluR6特异地存在于视网膜双极细胞，参与视觉信号处理。其他成员（尤其是mGluR7）也主要分布于突触前，是低亲和力受体，在谷氨酸高水平积累时被激活，介导强反馈抑制。

mGluRs具有独特的结构：一个大而复杂的细胞外N端结构域，包含捕蝇草模块（Venus Flytrap Domain, VFT），负责结合谷氨酸；一个富含半胱氨酸的结构域；以及一个七次跨膜的螺旋结构域（7TM），负责G蛋白耦联。

2. 功能与突触调节
mGluRs在中枢神经系统中发挥广泛且精细的调节作用：

• 突触前抑制：第II/III组mGluR作为自身受体，被释放的谷氨酸激活后，通过抑制VGCCs减少钙内流，从而负反馈抑制谷氨酸的进一步释放（产生突触前LTD或短时程压抑）。它们也能抑制GABA的释放。

• 突触后兴奋与调节：第I组mGluR（尤其是mGluR5）位于突触后树突棘，与NMDA受体、支架蛋白（如Homer）形成大分子复合物。其激活可增强NMDA受体功能，调节树突棘可塑性，并触发缓慢的兴奋性突触后电位。

• 突触可塑性的关键调控者：

  • 第I组mGluR参与诱导某些形式的长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）。

  • 第II/III组mGluR的激活是诱导长时程抑制（mGluR-LTD）的经典途径之一，尤其是在小脑（平行纤维-浦肯野细胞突触）和海马中。

• 胶质细胞功能：mGluR3和mGluR5等也在星形胶质细胞上表达，调节胶质谷氨酸转运、神经炎症和神经营养因子的释放，从而间接影响突触功能。

• 神经网络振荡与兴奋性：通过调节神经元兴奋性和抑制性/兴奋性突触平衡，mGluRs影响全脑网络活动，与癫痫、精神分裂症等疾病的病理生理相关。

3. 药理学与治疗潜力
mGluRs是极具潜力的药物靶点，因其广泛参与脑功能且副作用可能小于直接作用于iGluRs的药物。

• 正性/负性变构调节剂：由于谷氨酸结合位点高度保守，直接开发亚型选择性激动剂/拮抗剂困难。现代药物开发重点在于变构调节剂——它们结合于受体的其他部位（如7TM结构域），在谷氨酸存在时选择性地增强（正性变构调节剂，PAM）或减弱（负性变构调节剂，NAM）受体活性，从而具有更好的亚型选择性和生理情境依赖性。

• 临床应用探索：

  • mGluR5 NAMs（如Basimglurant, Mavoglurant）：被研究用于治疗脆性X染色体综合征、莱施-奈恩综合征、抑郁症和帕金森病左旋多巴诱导的异动症。

  • mGluR2/3激动剂/NAM：mGluR2/3激动剂（如Pomaglumetad）曾被研究用于精神分裂症；mGluR2 PAMs也在探索中。

  • mGluR4 PAMs：被研究作为帕金森病的神经保护剂和症状改善剂。

4. 病理关联
mGluR信号通路异常与多种神经系统疾病密切相关：

• 神经发育障碍：mGluR5信号过度激活被认为是脆性X染色体综合征核心病理机制之一。

• 神经退行性疾病：在阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病中，mGluR介导的突触可塑性改变和兴奋毒性作用被广泛研究。

• 精神疾病：与焦虑症、抑郁症、精神分裂症和药物成瘾相关。

• 癫痫：mGluR（尤其是第I组）的异常激活可能促进癫痫发作。

关键词（Keywords）

• 代谢型谷氨酸受体 Metabotropic Glutamate Receptor (mGluR)

• G蛋白偶联受体 G Protein-Coupled Receptor (GPCR)

• 突触前自身受体 Presynaptic Autoreceptor

• 突触可塑性 Synaptic Plasticity

• 变构调节剂 Allosteric Modulator

• 长时程抑制 Long-Term Depression (LTD)

• 第二信使 Second Messenger

参考文献

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