突触外受体

突触外受体（Extrasynaptic Receptors）是指位于神经元或胶质细胞质膜上，但不直接位于经典突触前-突触后接触区域（即突触后致密区及其对应突触前活动区）的神经递质或神经调质受体。它们分布于突触周围、树突干、胞体甚至轴突起始段，主要感受通过容积传递扩散而来的低浓度信号分子，介导与突触传递在时空尺度上截然不同的、更为缓慢、持久且广泛的调节作用。

1. 定位与分布

• 突触周围区域：紧邻突触，能感受从突触间隙“溢出”的递质。

• 非突触树突膜与胞体膜：接收来自远处或弥散性释放的信号。

• 轴突起始段：调节动作电位的产生。

• 胶质细胞膜：星形胶质细胞和小胶质细胞上广泛分布，感受细胞外微环境的变化。

• 突触外受体与突触受体在空间上通常被胶质终足和细胞外基质部分隔离，形成功能域。

2. 功能特性

• 高亲和力：对配体的亲和力通常高于突触受体，使其能够有效结合低浓度的弥散信号分子。

• 慢动力学：介导的反应起始慢（数百毫秒至秒）、持续时间长（数秒至分钟甚至更长）。

• 信号转导：主要为代谢型受体（GPCRs），通过激活细胞内第二信使通路（如cAMP， IP₃， Ca²⁺）产生效应。某些离子型受体（如含GluN2B亚基的NMDA受体、含δ亚基的GABA_A受体）也可位于突触外。

• 作用模式：通常是调质性的，通过改变神经元的兴奋性、突触效能、基因表达或代谢状态来塑造神经网络的整体背景或增益。

3. 主要类型与例证

• 谷氨酸受体：

  • NMDA受体（含GluN2B亚基）：突触外NMDA受体对谷氨酸和甘氨酸/D-丝氨酸敏感，与兴奋毒性和某些形式的长时程抑制（LTD）相关。

  • 代谢型谷氨酸受体（mGluRs）：特别是第I组（mGluR1/5），广泛分布于突触外，调节神经元兴奋性和树突钙信号。

• GABA受体：

  • GABA_A受体（含δ亚基）：对低浓度GABA和神经甾体敏感，介导紧张性抑制，持续调节神经元输入电阻和兴奋性。

  • GABA_B受体：主要位于突触外，被溢出GABA激活，产生缓慢的抑制性电位并调节突触前释放。

• 甘氨酸受体：突触外受体介导紧张性抑制（尤其在脑干和脊髓）。

• 乙酰胆碱受体：毒蕈碱型受体（mAChRs）在皮层和海马的突触外分布，参与调节唤醒和认知。

• 单胺类与神经肽受体：多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺、内源性阿片肽等的受体大多位于突触外，是神经调质发挥容积传递作用的直接靶点。

• 嘌呤能受体：ATP和腺苷的受体（P2Y， P1）常位于突触外，参与胶质通讯和代谢调节。

4. 生理功能

• 设定神经元兴奋性基调：通过紧张性抑制（GABA_A受体）或持续的去极化/超极化调节，设定神经元对突触输入的总体响应水平。

• 整合弥散性神经调质信号：将多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱等系统传达的关于注意、动机、唤醒和奖赏的状态信息，整合到局部神经回路中。

• 调节突触可塑性阈值：突触外NMDA受体或mGluR的激活可影响突触LTP/LTD的诱导。

• 介导稳态可塑性：在慢性活动改变时，通过调节受体表达或功能，全局性地调整突触强度以维持稳定性。

• 胶质细胞的环境感知：胶质细胞上的突触外受体使其能监测细胞外离子、递质和代谢物浓度，并做出反应（如释放胶质递质、调节血流）。

5. 病理关联

突触外受体功能异常是多种神经系统疾病的核心环节：

• 兴奋毒性（脑缺血、创伤、神经退行性疾病）：大量谷氨酸溢出，过度激活突触外NMDA受体（尤其是含GluN2B亚基），导致致命的钙内流和神经元死亡。抑制突触外NMDA受体是神经保护的重要策略。

• 癫痫：紧张性抑制（突触外GABA_A受体）的减弱可能降低发作阈值。

• 精神分裂症：突触外多巴胺D2受体的功能异常是主流假说之一。突触外NMDA受体功能低下也可能参与病理过程。

• 抑郁症与焦虑症：与突触外5-HT1A受体、GABA_A受体及CRF受体功能异常相关。

• 药物成瘾：成瘾药物通过调节突触外多巴胺、阿片及大麻素受体，产生持久的奖赏回路适应。

• 神经退行性疾病：

  • 阿尔茨海默病：Aβ寡聚体可能优先破坏突触外NMDA受体的功能，并干扰突触外乙酰胆碱信号。

  • 帕金森病：突触外多巴胺受体失敏或信号转导异常。

  • 亨廷顿病：突触外NMDA受体敏感性异常增高。

6. 研究方法

• 药理学：使用选择性激动剂/拮抗剂区分突触与突触外受体（如NVP-AAM077用于突触NMDA受体， Ro25-6981用于含GluN2B的突触外NMDA受体）。

• 电生理学：通过分析诱发电流与自发微小电流的特性、或结合局部药物灌流来区分。

• 超分辨显微成像（STORM/PALM）：直接可视化受体在纳米尺度的亚细胞分布。

• 生化分离：通过亚细胞分级分离技术分离突触与突触外膜组分。

• 遗传学：条件性敲除或过表达特定受体亚基，研究其功能。

关键词

• 突触外受体 Extrasynaptic Receptors

• 容积传递 Volume Transmission

• 紧张性抑制 Tonic Inhibition

• 兴奋毒性 Excitotoxicity

• 神经调质 Neuromodulator

• NMDA受体 NMDA Receptors

• GABA_A受体 GABA_A Receptors

参考文献

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