线粒体功能障碍

线粒体功能障碍
Mitochondrial Dysfunction

概述（Overview）
线粒体功能障碍是指细胞内的线粒体（Mitochondria）—— 作为细胞的“能量工厂” —— 因其结构、功能或调节异常而导致三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate, ATP）合成不足、活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）过量产生、钙稳态失衡等一系列病理生理状态。它是许多疾病的核心机制，涉及遗传、衰老、环境等多种因素。

主要功能与异常（Key Functions and Dysregulation）

1. 能量代谢（Energy Metabolism）： 线粒体通过氧化磷酸化（Oxidative Phosphorylation, OXPHOS）产生ATP。功能障碍时，电子传递链（Electron Transport Chain, ETC）复合物活性降低，导致ATP合成减少，引发细胞能量危机。

2. 活性氧生成（ROS Production）： ETC是ROS的主要细胞内来源。功能失调的ETC会导致电子漏增加，产生过量ROS，引发氧化应激（Oxidative Stress），损伤线粒体DNA、蛋白质和脂质。

3. 钙稳态（Calcium Homeostasis）： 线粒体是重要的钙离子储存库。功能障碍会损害其钙缓冲能力，影响细胞内钙信号传导，并可能诱发线粒体通透性转换孔（Mitochondrial Permeability Transition Pore, mPTP）异常开放，导致细胞凋亡。

4. 凋亡调控（Apoptosis Regulation）： 线粒体是内在凋亡途径（Intrinsic Apoptosis Pathway）的核心。功能失调可导致细胞色素c（Cytochrome c）等促凋亡因子释放，激活胱天蛋白酶（Caspases）级联反应。

5. 线粒体动力学（Mitochondrial Dynamics）： 包括融合（Fusion）与裂变（Fission）的平衡。功能障碍常导致裂变过度或融合缺陷，产生碎片化线粒体，影响其正常功能与自噬清除。

病因（Etiology）

• 原发性（Primary）： 主要由线粒体DNA（mtDNA）或核DNA（nDNA）的突变（Mutations）引起，影响OXPHOS相关蛋白。遵循母系遗传（Maternal Inheritance）或孟德尔遗传。

• 继发性（Secondary）：

  • 神经退行性疾病： 如阿尔茨海默病（Alzheimer‘s disease）、帕金森病（Parkinson’s disease）。

  • 代谢性疾病： 如2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus）、肥胖（Obesity）。

  • 心血管疾病： 如心力衰竭（Heart Failure）、缺血/再灌注损伤（Ischemia/Reperfusion Injury）。

  • 衰老（Aging）： 与mtDNA突变积累、ROS损伤相关。

  • 药物与毒素（Drugs and Toxins）： 如某些抗逆转录病毒药物、环境毒物。

相关疾病（Associated Disorders）

• 线粒体病（Mitochondrial Diseases）： 一组以线粒体功能障碍为直接原因的遗传性疾病，如莱伯遗传性视神经病变（Leber‘s Hereditary Optic Neuropathy, LHON）、线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作（Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS）。

• 神经退行性疾病（Neurodegenerative Diseases）

• 代谢综合征与糖尿病（Metabolic Syndrome and Diabetes）

• 心血管疾病（Cardiovascular Diseases）

• 癌症（Cancer）： 肿瘤细胞常伴有代谢重编程和线粒体功能改变。

诊断与治疗（Diagnosis and Management）

• 诊断： 包括临床表现评估、血乳酸（Lactate）水平检测、肌肉活检（破碎红纤维， Ragged Red Fibers）、OXPHOS酶活性测定、基因测序（Genetic Sequencing）等。

• 治疗： 目前多为支持性治疗。包括：

  • “线粒体鸡尾酒”疗法（Mitochondrial Cocktail）： 补充辅酶Q10（Coenzyme Q10）、硫胺素（Thiamine）、左旋肉碱（L-Carnitine）等。

  • 管理症状（如癫痫、糖尿病）。

  • 避免使用可能加重病情的药物。

  • 物理治疗与营养支持。

  • 新兴疗法： 如线粒体置换疗法（Mitochondrial Replacement Therapy, MRT）、基因治疗等处于研究阶段。

参考文献（References）

1. Nunnari, J., & Suomalainen, A. (2012). Mitochondria: in sickness and in health. Cell, 148(6), 1145–1159.

2. Wallace, D. C. (2018). Mitochondrial genetic medicine. Nature Genetics, 50(12), 1642–1649.

3. Duchen, M. R. (2004). Roles of mitochondria in health and disease. Diabetes, 53(suppl 1), S96–S102.

4. Picard, M., & Shirihai, O. S. (2022). Mitochondrial signal transduction. Cell Metabolism, 34(11), 1620–1653.

5. Vakifahmetoglu-Norberg, H., Ouchida, A. T., & Norberg, E. (2017). The role of mitochondria in metabolism and cell death. Biochemical and Biophysical Research Communications, 482(3), 426–431.