兴奋毒性

兴奋毒性
Excitotoxicity

概述（Overview）
兴奋毒性是指由谷氨酸（Glutamate）等兴奋性神经递质（Excitatory Neurotransmitters）过度或持续作用于其突触后受体，导致神经元损伤（Neuronal Injury）和死亡（Cell Death）的病理过程。这一概念由约翰·奥尔尼于1969年首次提出。兴奋毒性是多种急性及慢性神经系统疾病中神经变性的核心机制，连接了生理性信号传递与病理性细胞死亡。

核心机制（Core Mechanism）
其核心是细胞内钙离子超载（Intracellular Calcium Overload）。生理状态下，谷氨酸的释放与再摄取处于精确平衡。当此平衡被打破，过程如下：

1. 谷氨酸释放过度或清除不足： 如缺血、创伤导致神经元去极化，大量囊泡释放谷氨酸；同时，星形胶质细胞（Astrocytes）的谷氨酸转运体（如GLT-1、GLAST）功能受损，致细胞外谷氨酸浓度异常升高。

2. 受体过度激活： 过量谷氨酸过度刺激突触后膜的离子型谷氨酸受体，主要是：

   • NMDA受体（N-Methyl-D-aspartate Receptor）： 高钙离子通透性，是钙内流的主要门户。

   • AMPA受体（α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic Acid Receptor）： 部分亚型（缺乏GluR2亚基）也具有钙离子通透性。

3. 钙离子内流与超载： 受体通道持续开放，导致大量钙离子涌入胞内。

4. 下游毒性级联反应： 钙离子作为第二信使，激活多种有害通路：

   • 酶激活： 激活磷脂酶（Phospholipases，破坏细胞膜）、蛋白酶（Proteases，如钙蛋白酶Calpain，降解细胞骨架）、核酸内切酶（Endonucleases，破坏DNA）。

   • 线粒体功能障碍： 线粒体过量摄取钙离子，导致膜电位崩溃、活性氧（ROS）大量产生、线粒体通透性转换孔（mPTP）开放。

   • 氧化应激： ROS进一步损伤蛋白质、脂质和DNA。

   • 凋亡与坏死： 最终通过激活胱天蛋白酶（Caspases）通路引发凋亡（Apoptosis），或在严重能量耗竭时导致坏死（Necrosis）。

触发与相关病理（Triggers and Associated Pathologies）

• 急性损伤：

  • 缺血性卒中（Ischemic Stroke）： 能量耗竭是始动因素，导致谷氨酸大量释放与再摄取障碍。兴奋毒性是缺血半暗带（Ischemic Penumbra）神经元死亡的主因。

  • 创伤性脑损伤（Traumatic Brain Injury）与脊髓损伤（Spinal Cord Injury）。

  • 癫痫持续状态（Status Epilepticus）： 神经元过度同步放电导致谷氨酸大量释放。

• 慢性神经退行性疾病： 通常与线粒体功能障碍（Mitochondrial Dysfunction）和氧化应激（Oxidative Stress）相互促进，形成恶性循环。

  • 阿尔茨海默病（Alzheimer‘s Disease）： β-淀粉样蛋白寡聚体可损害谷氨酸再摄取，并增强NMDA受体功能。

  • 肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）： 运动神经元谷氨酸清除能力下降。

  • 亨廷顿病（Huntington’s Disease）： 纹状体神经元对兴奋毒性异常敏感。

  • 帕金森病（Parkinson‘s Disease）： 可能参与黑质多巴胺能神经元变性后期。

内源性保护机制（Endogenous Protective Mechanisms）

1. 谷氨酸再摄取： 主要依赖星形胶质细胞的兴奋性氨基酸转运体（Excitatory Amino Acid Transporters, EAATs）。

2. 受体脱敏（Receptor Desensitization）。

3. 钙缓冲系统： 如钙结合蛋白（Calbindin, Parvalbumin）、内质网/线粒体钙库。

4. 抑制性神经传递： GABA能系统的平衡作用。

研究意义与治疗策略（Research Significance and Therapeutic Strategies）
作为神经保护的经典靶点，大量研究旨在开发：

• NMDA受体拮抗剂： 如美金刚（Memantine），一种低亲和力、快速解离的非竞争性拮抗剂，在治疗阿尔茨海默病中显示一定疗效，其特性旨在减少生理信号传递的干扰。

• AMPA受体调节剂（或称AMPA受体拮抗剂）。

• 谷氨酸释放抑制剂（如利鲁唑，用于ALS）。

• 增强星形胶质细胞谷氨酸转运体功能的策略。

• 钙通道阻滞剂。
  挑战： 完全阻断谷氨酸受体可能干扰正常学习、记忆等生理功能，并产生严重副作用。因此，当前策略更倾向于适度调节或多靶点干预。

参考文献（References）

1. Olney, J. W. (1969). Brain lesions, obesity, and other disturbances in mice treated with monosodium glutamate. Science, 164(3880), 719-721.

2. Choi, D. W. (1992). Excitotoxic cell death. Journal of Neurobiology, 23(9), 1261-1276.

3. Dong, X. X., Wang, Y., & Qin, Z. H. (2009). Molecular mechanisms of excitotoxicity and their relevance to pathogenesis of neurodegenerative diseases. Acta Pharmacologica Sinica, 30(4), 379-387.

4. Lau, A., & Tymianski, M. (2010). Glutamate receptors, neurotoxicity and neurodegeneration. Pflügers Archiv - European Journal of Physiology, 460(2), 525-542.

5. Zhou, Y., & Danbolt, N. C. (2014). Glutamate as a neurotransmitter in the healthy brain. Journal of Neural Transmission, 121(8), 799-817.