紧张性抑制

紧张性抑制
Tonic Inhibition

概述（Overview）
紧张性抑制是中枢神经系统中一种持续存在、由细胞外低浓度γ-氨基丁酸持续作用于突触外高亲和力GABA_A受体所介导的抑制性神经传递形式。与快速、瞬时的相位性抑制不同，紧张性抑制产生一种持续的“抑制性背景音”，通过稳定静息膜电位、调节神经元输入阻抗和兴奋性阈值，对神经网络的整体兴奋性进行精细化调控。

主要特征（Key Features）

• 持续性（Tonic）： 作用时程长达数百毫秒至数秒，甚至持续存在。

• 突触外介导（Extrasynaptic Mediation）： 主要激活位于突触外区或突触周围的GABA_A受体。

• 低浓度GABA驱动（Driven by Low GABA Concentrations）： 由非囊泡性释放的GABA（如来自星形胶质细胞、反向转运或“渗出”）或溢出的突触GABA所维持，浓度通常在微摩尔级别。

• 高受体亲和力（High Receptor Affinity）： 介导此过程的GABA_A受体亚型（如含δ或α5亚基）对GABA的亲和力比突触内受体（含γ2亚基）高出一个数量级，因而能对低浓度GABA产生响应。

分子机制与受体亚型（Molecular Mechanism and Receptor Subtypes）
紧张性抑制主要由以下含有特定亚基组合的GABA_A受体亚型介导：

1. 含δ亚基的受体（δ-Subunit-Containing Receptors）： 主要分布于小脑颗粒细胞（与α6和β亚基组合）、海马齿状回颗粒细胞和丘脑（与α4和β亚基组合）。对神经类固醇（如别孕烯醇酮）高度敏感。

2. 含α5亚基的受体（α5-Subunit-Containing Receptors）： 主要分布于海马CA1和CA3区锥体神经元的胞体和树突基部的突触外区域（与β3和γ2亚基组合）。

3. 含α6亚基的受体（主要在小脑颗粒细胞，通常与δ亚基共表达）。

生理功能（Physiological Functions）

1. 增益控制（Gain Control）： 调节神经元对兴奋性输入（EPSPs）的响应幅度和信噪比。

2. 稳定网络兴奋性（Stabilizing Network Excitability）： 防止网络过度同步化放电，在癫痫、焦虑等病理状态下起关键“刹车”作用。

3. 调节可塑性（Modulating Plasticity）： 影响长时程增强和长时程抑制，参与学习与记忆过程。

4. 信息处理（Information Processing）： 在感觉皮层、小脑和海马等区域，参与时间与空间编码。

5. 神经保护（Neuroprotection）： 通过抑制过度兴奋，可能减轻兴奋毒性损伤。

病理意义与调节（Pathological Significance and Modulation）
紧张性抑制的失衡与多种神经系统疾病密切相关：

• 增强紧张性抑制：

  • 神经类固醇（Neurosteroids）： 如别孕烯醇酮（Allopregnanolone）是含δ亚基受体的强效正向变构调节剂，具有抗焦虑、抗惊厥和镇静作用。

  • 全身麻醉药（如丙泊酚）、催眠药（如唑吡坦）。

  • 酒精（乙醇）： 可增强含δ亚基受体的紧张性电流。

• 减弱紧张性抑制：

  • 癫痫（Epilepsy）： 在某些模型中，海马神经元紧张性抑制减弱，导致过度兴奋。

  • 焦虑障碍（Anxiety Disorders）与失眠（Insomnia）： 可能与紧张性抑制不足有关。

  • 精神分裂症（Schizophrenia）与认知障碍： 含α5亚基的GABA_A受体功能异常可能与工作记忆缺陷相关。

  • 神经退行性疾病： 如阿尔茨海默病中，GABA能中间神经元丢失或功能异常可能导致紧张性抑制失调。

  • 药物： 苯二氮䓬类（如地西泮）主要增强相位性抑制，对大多数紧张性抑制受体（不含γ2亚基）作用弱，但特定药物（如非典型苯二氮䓬）可能具有调节作用。

研究方法（Research Methods）

• 电生理学： 在膜片钳记录中，应用GABA_A受体拮抗剂（如加巴嗪 Gabazine/SR95531）或选择性阻断剂（如L-655,708 选择性拮抗含α5亚基受体）后，观察到的基线电流（或噪声）的持续减小是紧张性抑制存在的直接证据。

• 药理学： 使用选择性激动剂（如THIP/Gaboxadol，对含δ亚基受体有选择性）或增强剂。

• 遗传学： 基因敲除或敲减特定GABA_A受体亚基（如δ或α5亚基）的动物模型。

参考文献（References）

1. Farrant, M., & Nusser, Z. (2005). Variations on an inhibitory theme: phasic and tonic activation of GABA_A receptors. Nature Reviews Neuroscience, 6(3), 215-229.

2. Glykys, J., & Mody, I. (2007). The main source of ambient GABA responsible for tonic inhibition in the mouse hippocampus. The Journal of Physiology, 582(Pt 3), 1163-1178.

3. Brickley, S. G., & Mody, I. (2012). Extrasynaptic GABA_A receptors: their function in the CNS and implications for disease. Neuron, 73(1), 23-34.

4. Lee, V., & Maguire, J. (2014). The impact of tonic GABA_A receptor-mediated inhibition on neuronal excitability varies across brain region and cell type. Frontiers in Neural Circuits, 8, 3.

5. Rudolph, U., & Möhler, H. (2014). GABAA receptor subtypes: Therapeutic potential in Down syndrome, affective disorders, schizophrenia, and autism. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 54, 483-507.