基因丢失

基因丢失（英文：Gene loss）是指一个生物体或一个物种在其进化历程中，由于突变导致一个功能性基因被完全或部分从基因组中删除，或其编码功能被破坏（失活）的过程。它是基因组精简和适应性进化的重要机制，也是比较基因组学研究中的常见现象。

核心概念

基因丢失是基因组动态变化的一部分，与基因获得（如基因复制、水平基因转移）共同塑造了不同谱系的基因组成。根据丢失程度可分为：

• 物理性丢失：基因的DNA序列从基因组中被完全删除。

• 功能性丢失（假基因化）：基因的DNA序列仍然存在，但因其关键区域发生有害突变（如提前终止密码子、移码突变、启动子/剪接位点破坏）而丧失功能，成为假基因。

发生机制

1. DNA缺失：

   • 不等交换：同源染色体在减数分裂时错误配对和交换，导致一个拷贝获得重复，另一个拷贝发生缺失。

   • 非同源重组：基因组中重复序列（如转座元件）之间的异常重组，导致中间区域的丢失。

   • DNA复制或修复错误。

2. 假基因化：

   • 功能基因积累有害突变，逐渐丧失功能。在缺乏纯化选择的情况下，突变被中性固定。

驱动基因丢失的进化力量

1. 纯化选择松弛：

   • 最普遍的驱动因素。当一个基因的功能对其携带者变得不重要甚至有害时，维持该功能的自然选择压力（纯化选择）就会放松或消失。

   • 这允许有害突变在基因序列中积累，最终导致其失活或删除。例如，穴居动物眼睛的退化相关基因。

2. 适应性基因丢失：

   • 在某些情况下，基因功能的丧失可能直接带来适应性优势，因而受到正选择。

   • 经典案例：

     • 维生素C合成能力丧失：大多数哺乳动物能合成维生素C，但人类、猿猴等灵长类以及豚鼠等，因其 GULO 基因发生失活突变而丧失此能力。这可能与它们果食为主的饮食相关，节省了合成代谢的成本。

     • 皮毛退化：人类 KRTHAP1 等毛发角蛋白基因的假基因化，可能与散热和减少寄生虫相关。

     • 免疫逃避：某些病原体或寄生虫丢失特定基因，以逃逸宿主免疫系统的识别。

3. 遗传漂变：

   • 在有效种群规模较小的谱系中，即使一个基因功能轻微重要，也可能因随机性而丢失。

生物学意义与影响

1. 物种特异性性状的来源：基因丢失是导致物种间生物学差异的重要原因。通过比较基因组学，可以识别一个谱系中丢失的基因，从而推断其生物学变化（如人类失去皮毛、鲸类失去后肢发育基因）。

2. 基因组精简与效率：对于某些专性寄生或共生生物（如麻风杆菌、线粒体/叶绿体基因组），丢失大量非必需基因是一种“精简”策略，使其更依赖于宿主。

3. 适应新环境：如前述，失去某些功能可以重新分配资源或避免不利反应。

4. 多倍体基因组进化中的关键过程：在全基因组复制事件后，大量冗余的基因拷贝会通过基因丢失来消除冗余，这是二倍体化的核心步骤。丢失通常是非随机的，可能导致亚基因组优势。

5. 医学相关性：

   • 肿瘤发生：肿瘤细胞中经常发生肿瘤抑制基因的丢失（如 TP53, PTEN），这是癌症发展的关键步骤。

   • 药物靶点：某些寄生虫（如疟原虫）因丢失特定代谢通路而必须依赖宿主，这些通路成为理想的药物靶点。

研究方法

1. 比较基因组学：通过系统比较近缘物种的基因组，寻找在一个谱系中缺失而在其他谱系中存在的基因。

2. 系统发育谱分析：分析一个基因在进化树上的分布模式，推断其在特定节点上的丢失事件。

3. 假基因鉴定：通过生物信息学方法（如寻找无义突变、移码突变、残缺的ORF）在全基因组中扫描假基因。

4. 功能互补实验：将疑似丢失基因的功能性同源基因重新引入该生物，测试是否能恢复表型，从而间接证明其丢失。

参考文献

1. Albalat, R., & Cañestro, C. (2016). Evolution by gene loss. Nature Reviews Genetics, 17(7), 379–391. （关于基因丢失进化的全面综述）

2. Olson, M. V. (1999). When less is more: gene loss as an engine of evolutionary change. The American Journal of Human Genetics, 64(1), 18–23. （早期阐述基因丢失进化意义的重要观点）

3. Wang, X., et al. (2006). GULO – a pseudogene in rats and mice, functional in other mammals. In: Proceedings of the SMBE Tri-National Young Investigators’ Workshop. （以GULO基因为例研究基因丢失）

4. McLysaght, A., et al. (2014). Everything in moderation: the role of gene loss in evolution. Genome Biology, 15, 110. （探讨了基因丢失在进化中的普遍性和重要性）

5. Koonin, E. V. (2011). Are there laws of genome evolution? PLOS Computational Biology, 7(8), e1002173. （在基因组进化的一般规律框架下讨论基因丢失）

6. Nishikimi, M., et al. (1994). Cloning and chromosomal mapping of the human nonfunctional gene for L-gulono-gamma-lactone oxidase, the enzyme for L-ascorbic acid biosynthesis missing in man. Journal of Biological Chemistry, 269(18), 13685–13688. （鉴定人类GULO假基因的经典研究）