从头起源基因

从头起源基因（英文：De novo gene 或 De novo originated gene）是指从生物体基因组中 原先非编码的DNA序列（即“垃圾DNA”或基因组暗物质）中，通过突变、转录和翻译等过程新演化出来的功能性蛋白质编码基因或非编码RNA基因。它们是新基因起源的重要途径之一，挑战了“新基因仅能通过现有基因修饰而来”的传统观点。

核心概念

• “从头”的含义：强调其起源的创新性和非衍生性。这些基因并非由已有基因通过复制、融合或外显子重排等机制产生，而是从“一无所有”的序列中诞生。

• 定义的严格性：一个被确证的从头起源基因必须满足：

  1. 在该物种或谱系中具有明确的功能。

  2. 在亲缘关系最近的近缘物种的对应基因组区域中，不存在可识别的同源序列（即该序列是物种或谱系特异的）。

  3. 有证据表明其起源于非编码序列（例如，该区域在近缘物种中是内含子或基因间区）。

起源与诞生机制

从头起源基因的产生是一个多步骤的、概率极低的事件，通常需要以下环节协同发生：

1. 可转录性获得：

   • 随机突变在非编码区创造出一个核心启动子或使该区域落入已有启动子的控制下，从而启动转录，产生转录本。

   • 这可能是整个过程中相对容易的一步，因为基因组中存在大量“转录噪音”。

2. 可翻译性获得：

   • 转录本中获得一个开放阅读框。这可能通过突变产生起始密码子（AUG）、避免提前终止密码子、并形成稳定的核糖体结合位点来实现。

   • 对于较长的ORF，这需要一系列“幸运”的突变。

3. 功能获得与固定：

   • 翻译产生的多肽链需要折叠成稳定的结构，并（偶然地）获得某种对生物体有益或至少无害的生化活性或相互作用能力（如作为调控因子、结构蛋白或酶）。

   • 这一新功能如果能带来适合度优势，则该基因将通过自然选择在种群中固定下来。即使最初功能微弱或中立，也可能通过后续突变被优化和强化。

主要特征

1. 年轻性与谱系特异性：绝大多数已知的从头起源基因都非常年轻，通常只存在于一个物种或一个狭窄的进化支系中。它们是导致物种间遗传和表型差异的重要来源。

2. 长度通常较短：由于从随机序列中产生一个长而稳定的ORF概率极低，大多数从头起源基因编码较小的蛋白质（通常少于150个氨基酸）。

3. 表达模式受限：许多从头起源基因在睾丸或大脑等组织中特异性高表达。睾丸因其高转录活性和对创新容忍度高，被认为是基因创新的“摇篮”。

4. 结构简单，功能原始：其编码的蛋白质可能缺乏复杂结构域，功能常与基础细胞过程（如调控、应激响应）相关。

研究意义与挑战

1. 挑战传统基因起源观：证明新基因可以“无中生有”，极大地丰富了我们对基因组创新潜力的认识。

2. 解释物种特异性适应：为理解近缘物种间（如人类与黑猩猩）的独特生物学性状提供了新的遗传基础。例如，人类谱系中发现了一些与大脑发育和认知相关的候选从头起源基因。

3. 连接非编码DNA与功能进化：为“垃圾DNA”是进化创新的重要原材料库提供了直接证据。

4. 研究基因诞生过程的天然实验室：通过比较年轻基因及其祖先非编码序列，可以追溯一个基因从出生到成熟的早期进化轨迹。

5. 鉴定与验证的挑战：

   • 需要高质量的近缘物种基因组进行精确比对，以排除因序列快速分化而掩盖的同源性。

   • 严格的功能验证实验（如基因敲除）是确认其生物学意义的关键，但对于年轻基因，其表型效应可能很微弱。

   • 需与快速进化的现有基因或逆转录转座产生的加工假基因的再激活等情况仔细区分。

著名案例

• 果蝇：在多个果蝇物种中鉴定出大量从头起源基因，是研究该现象的模式系统。

• 人类：如 FLJ33706（与神经发育相关）等基因被提出是人类特异的从头起源候选基因。

• 酵母：酿酒酵母中也有一些被证实的从头起源基因。

参考文献

1. Long, M., et al. (2003). The origin of new genes: glimpses from the young and old. Nature Reviews Genetics, 4(11), 865–875. （综述新基因起源的多种途径，包括从头起源）

2. McLysaght, A., & Guerzoni, D. (2015). New genes from non-coding sequence: the role of de novo protein-coding genes in eukaryotic evolutionary innovation. Philosophical Transactions of the Royal Society B, 370(1678), 20140332. （深入探讨从头起源蛋白质编码基因在真核生物进化创新中的作用）

3. Carvunis, A.-R., et al. (2012). Proto-genes and de novo gene birth. Nature, 487(7407), 370–374. （提出“原基因”概念，描述了从头起源基因诞生的连续过程）

4. Tautz, D., & Domazet-Lošo, T. (2011). The evolutionary origin of orphan genes. Nature Reviews Genetics, 12(10), 692–702. （系统讨论了孤儿基因（包括从头起源基因）的进化起源）

5. Zhang, Y. E., et al. (2011). New genes in Drosophila quickly become essential. Science, 330(6011), 1682–1685. （展示了果蝇中年轻的从头起源基因可以快速获得必需功能）

6. Xie, C., et al. (2019). De novo origin of human protein-coding genes. PLOS Genetics, 15(12), e1008160. （对人类从头起源蛋白质编码基因进行了系统鉴定与分析）