Hedgehog信号通路

Hedgehog信号通路（英文：Hedgehog signaling pathway）是一种在动物胚胎发育和成体组织稳态中至关重要的进化保守的信号通路。它以其关键分泌性信号蛋白 Hedgehog 命名，通过浓度梯度的方式传递位置信息，精确调控细胞的增殖、分化、命运决定和组织模式形成。该通路的异常激活是多种癌症和发育畸形的核心病因。

核心组分与信号转导机制

1. 配体：Hedgehog 蛋白

• 类型：在哺乳动物中有三种同源物：Sonic Hedgehog（SHH， 最广泛、最重要）、Indian Hedgehog（IHH）和 Desert Hedgehog（DHH）。

• 加工与释放：合成后需经历自催化切割和胆固醇修饰（C端）及棕榈酰化（N端），形成具有完整活性的双修饰信号分子。其释放和长距离梯度形成依赖于转运蛋白（如Dispatched）和细胞表面蛋白（如Glypicans）。

2. 跨膜受体与信号转导核心

Hh通路的核心在于一个跨膜蛋白复合物对信号转导的抑制与解除。

在无Hh配体时（通路关闭）：

1. Ptch1抑制Smo：12次跨膜蛋白 Patched1（Ptch1）作为Hh的受体，持续抑制7次跨膜蛋白 Smoothened（Smo）的活性。Smo类似于GPCR，是信号转导的关键正调控因子。

2. Ci/Gli蛋白被加工为抑制形式：在细胞质中，转录因子 Cubitus interruptus（果蝇）或其哺乳动物同源物 Gli 家族（Gli1, Gli2, Gli3）与微管结合，并与抑制性复合物（包括蛋白激酶A、糖原合酶激酶3β、CK1）结合。

3. 产生转录抑制子：该复合物将Ci/Gli蛋白部分磷酸化，使其被蛋白酶体部分降解，生成截短的转录抑制形式（如果蝇中的Ci-Rep， 哺乳动物中Gli3R为主）。这些抑制子入核，抑制Hh靶基因的表达。

当Hh配体结合时（通路开启）：

1. 解除抑制：Hh与Ptch1结合，解除Ptch1对Smo的抑制。

2. Smo激活与内化：Smo发生构象变化、磷酸化并聚集到初级纤毛（哺乳动物细胞中的关键信号平台）的膜上。

3. 复合物解离与Gli激活：Smo的激活导致细胞质中的抑制复合物解离，阻止Ci/Gli的蛋白水解性加工。

4. 产生转录激活子：全长Ci/Gli蛋白（尤其是Gli2被激活为主要的转录激活子）被转运至细胞核，激活Hh靶基因的转录。Gli1本身也是Hh的靶基因，形成正反馈。

主要生物学功能

1. 胚胎发育与模式形成：

   • 肢体发育：建立前后轴（指/趾的数量和形态），SHH从胚胎后端的“极性活动区”分泌，形成浓度梯度。

   • 神经管模式化：在底板分泌SHH，建立腹背轴，决定运动神经元和中间神经元的类型。

   • 左右不对称建立：在内脏器官的左右定位中起关键作用。

2. 成体组织稳态与再生：

   • 维持毛囊周期、肠上皮、神经干细胞龛和骨软骨稳态。

3. 干细胞维持：在多种成体干细胞中活跃，调控其自我更新。

病理学：异常激活与疾病

1. 癌症

Hh通路的组成性激活是许多癌症的驱动因素，主要有两种模式：

• 配体依赖性激活：肿瘤细胞自分泌或旁分泌Hh配体，刺激自身或周围间质细胞，促进增殖和存活。见于胰腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌等。

• 配体非依赖性激活：由通路本身的基因突变导致，使下游信号不受控。

  • Ptch1功能丧失性突变：导致Smo持续激活，见于 >90% 的基底细胞癌（最常见的皮肤癌）和髓母细胞瘤（SHH亚型）。

  • Smo激活型突变：较少见，同样导致通路持续激活。

  • SuFu功能丧失性突变：SuFu是Gli蛋白的抑制剂，其突变见于髓母细胞瘤等。

2. 发育畸形

• 全前脑畸形：SHH基因突变导致大脑半球不能分开，是最常见的原因之一。

• 史密斯-莱姆利-奥皮茨综合征：胆固醇合成障碍导致Hh蛋白修饰异常，引起多发畸形。

• Gorlin综合征（基底细胞痣综合征）：Ptch1基因种系突变，患者极易发生多发性基底细胞癌、颌骨囊肿和髓母细胞瘤。

药物靶点与治疗

针对Hh通路的抑制剂是 “靶向治疗” 的成功典范：

1. Smo抑制剂：

   • 第一代：维莫德吉（Vismodegib）和索尼德吉（Sonidegib）。已获FDA批准用于晚期或转移性基底细胞癌以及髓母细胞瘤的治疗。

   • 作用机制：直接结合并抑制Smo，有效阻断下游信号。

   • 耐药性：长期使用后，部分患者会出现耐药，机制包括Smo的二次突变（如D473H）或下游通路（如Gli）的绕过激活。

2. 其他靶点：针对Gli的抑制剂（如GANT61）和Hh配体中和抗体等正在研发中。

总结

Hedgehog通路是一个精密的发育调控系统，其梯度信号特性对形态发生至关重要。在成体中，其活动受到严格限制。通路的异常激活，无论是通过突变还是异常配体表达，都会导致严重的发育疾病和多种癌症。以Smo为靶点的抑制剂已在临床上取得显著成功，标志着发育生物学研究向转化医学的胜利。

参考文献

1. Ingham, P. W., & McMahon, A. P. (2001). Hedgehog signaling in animal development: paradigms and principles. Genes & Development, 15(23), 3059–3087. （Hh通路在发育中作用的经典综述）

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3. Jiang, J., & Hui, C.-C. (2008). Hedgehog signaling in development and cancer. Developmental Cell, 15(6), 801–812. （综述Hh在发育与癌症中的作用）

4. Briscoe, J., & Thérond, P. P. (2013). The mechanisms of Hedgehog signalling and its roles in development and disease. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 14(7), 416–429. （全面且更新地综述Hh信号机制与疾病）

5. Ng, J. M., & Curran, T. (2011). The Hedgehog's tale: developing strategies for targeting cancer. Nature Reviews Cancer, 11(7), 493–501. （聚焦Hh通路作为癌症靶点的策略）

6. Amin, S., & Kumar, A. (2015). Targeting the Hedgehog pathway in cancer: current evidence and future perspectives. Cells, 8(2), 153. （讨论Hh通路靶向治疗的现状与未来）