死亡受体通路

死亡受体通路（Death receptor pathway），亦称外源性凋亡通路，是由细胞表面特定的死亡受体与其同源配体结合而启动的程序性细胞死亡信号级联反应。该通路是免疫系统清除异常细胞（如病毒感染细胞、癌变细胞）以及维持免疫稳态的关键机制，其失调与自身免疫病、神经退行性疾病及癌症的发生发展密切相关。

1. 核心组件

• 1.1 死亡受体

  • 定义：属于肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF），为I型跨膜蛋白，其胞内区含有约80个氨基酸的死亡结构域。

  • 主要成员：

    • FAS（CD95/APO-1）：介导活化T细胞的清除（激活诱导的细胞死亡，AICD）和免疫豁免。

    • TNF-R1（CD120a）：配体为TNF-α，既可诱导凋亡，也可激活促生存的NF-κB通路。

    • TRAIL-R1（DR4）和TRAIL-R2（DR5）：配体为TRAIL，选择性诱导转化细胞和病毒感染细胞凋亡，对正常细胞影响较小，是重要的肿瘤免疫监视机制。

    • DR3， DR6。

• 1.2 死亡配体

  • 定义：属于肿瘤坏死因子超家族（TNFSF），通常以同源三聚体形式存在，为II型跨膜蛋白。

  • 主要成员：FASL， TNF-α， TRAIL， TL1A。

• 1.3 胞内信号转导复合物

  • 死亡诱导信号复合物：受体激活后，通过DD募集FADD，FADD再通过其DED结构域募集procaspase-8/10，形成DISC，实现caspase-8/10的激活。

2. 信号转导机制

• 启动：配体三聚化导致受体三聚化及构象变化，暴露其胞内DD。

• DISC组装与caspase激活：如前述，DISC形成，procaspase-8在DISC内通过同源二聚化和自切割被激活为活化的caspase-8。

• 细胞命运分叉点：

  • I型细胞（如某些淋巴细胞）：活化的caspase-8量足够大，能直接切割并激活下游的执行型caspase-3/7，引发快速凋亡，不依赖线粒体。

  • II型细胞（如多数上皮细胞、肝细胞）：caspase-8活性较弱，需要先切割Bid蛋白，生成截短的tBid。tBid转位至线粒体，诱导线粒体外膜透化，释放细胞色素c，进而通过凋亡体激活caspase-9，再激活caspase-3/7，放大凋亡信号。此路径将死亡受体通路与线粒体通路耦联。

3. 生理与病理功能

• 免疫稳态：FAS/FASL系统介导AICD，清除外周活化的T细胞，防止自身免疫。

• 免疫监视：TRAIL系统被活化的免疫细胞（如NK细胞、T细胞）用来清除转化细胞和病毒感染细胞。

• 组织发育与重塑：在胚胎发育和组织稳态中清除多余细胞。

• 疾病关联：

  • 功能亢进：与肝毒性、移植物抗宿主病、神经元损伤（如阿尔茨海默病）相关。

  • 功能缺陷：FAS或FASL突变导致自身免疫性淋巴增殖综合征。癌细胞常通过多种机制逃逸该通路，实现凋亡逃逸。

4. 肿瘤细胞的逃逸机制

• 受体表达下调或缺失。

• 诱骗受体过表达：如DcR1、DcR2，能结合配体但不传递死亡信号。

• 抑制性蛋白过表达：如c-FLIP， 竞争性结合FADD和caspase-8，抑制DISC形成。

• 促生存信号通路优势：如NF-κB、PI3K/AKT通路持续激活，诱导抗凋亡蛋白（如Bcl-2家族、IAPs）表达，压倒死亡信号。

5. 作为治疗靶点

• 激动性抗体：针对TRAIL-R1/R2或FAS的激动性抗体，旨在直接激活癌细胞上的死亡受体，诱导凋亡。

• TRAIL联合疗法：与化疗、放疗或靶向药物（如蛋白酶体抑制剂）联用，下调c-FLIP或上调死亡受体，增强敏感性。

• TNF-α拮抗剂：用于治疗类风湿关节炎、炎症性肠病等自身免疫/炎症性疾病，阻断其促炎和促凋亡效应。

• 靶向抑制剂：开发抑制c-FLIP或IAPs的药物，以解除对通路的抑制。

参考文献

1. Ashkenazi, A., & Dixit, V. M. (1998). Death receptors: signaling and modulation. Science, 281(5381)， 1305-1308. （关于死亡受体信号通路的奠基性综述）

2. Walczak, H., et al. (1999). Tumoricidal activity of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand in vivo. Nature Medicine, 5(2)， 157-163. （首次证明TRAIL在体内选择性杀伤肿瘤）

3. Kischkel, F. C., et al. (1995). *Cytotoxicity-dependent APO-1 (Fas/CD95)-associated proteins form a death-inducing signaling complex (DISC) with the receptor*. The EMBO Journal, 14(22)， 5579-5588. （鉴定并命名DISC复合物的里程碑研究）

4. Johnstone, R. W., Frew, A. J., & Smyth, M. J. (2008). The TRAIL apoptotic pathway in cancer onset， progression and therapy. Nature Reviews Cancer, 8(10)， 782-798. （全面综述了TRAIL通路在癌症发生、发展及治疗中的作用）

5. Strasser, A., & Vaux, D. L. (2020). Cell Death in the Origin and Treatment of Cancer. Molecular Cell, 78(6)， 1045-1054. （最新综述，总结了细胞死亡（包括死亡受体通路）在癌症起源和治疗中的核心地位）