信号通路去抑制
信号通路去抑制（Derepression of signaling pathways）是指由于特定负调控因子（通常是肿瘤抑制基因产物）的功能丧失，导致其原本抑制的细胞信号传导通路被异常、持续地激活。这是一种通过“解除刹车”来驱动细胞过度增殖和存活的常见致癌机制。与由原癌基因激活突变直接“踩油门”的方式不同，去抑制是通过移除对生长信号的正常约束来实现的。
1. 核心概念与分子逻辑
在正常细胞中，关键的促生长、促存活信号通路受到多层次的精密调控，其中负调控因子（“刹车”）扮演着至关重要的角色。当编码这些“刹车”蛋白的基因（如 PTEN， APC， NF1， VHL）因突变、缺失或表观遗传沉默而功能丧失时，相应的信号通路便失去了约束，导致信号传导组成性激活或过度放大。
2. 经典范例与机制
2.1 PTEN 失活与 PI3K/AKT/mTOR 通路去抑制
正常功能：PTEN 蛋白是一种脂质磷酸酶，其核心功能是催化磷脂酰肌醇（3,4,5）-三磷酸的去磷酸化，从而拮抗 PI3K 的活性。
去抑制机制：PTEN 基因功能丧失（LOF）后，PIP3 水平异常累积，导致其下游效应因子 PDK1 和 AKT 被持续招募并激活。
致癌后果：活化的 AKT 通过磷酸化多种底物，强力驱动细胞增殖、存活、代谢重编程和抑制凋亡。PTEN 失活在胶质母细胞瘤、前列腺癌、子宫内膜癌等多种癌症中高频发生。
2.2 APC 失活与 Wnt/β-catenin 通路去抑制
正常功能：APC 蛋白是 “β-catenin 破坏复合物” 的核心组分。该复合物在无 Wnt 信号时，持续磷酸化 β-catenin，靶向其进行泛素化降解。
去抑制机制：APC 基因功能丧失后，破坏复合物功能瓦解，导致 β-catenin 在胞质中稳定积累并转位入核。
致癌后果：核内 β-catenin 作为转录共激活因子，与 TCF/LEF 家族蛋白结合，持续激活 MYC， CCND1 等促增殖靶基因的表达。这是结直肠癌（尤其是家族性腺瘤性息肉病）发生的核心驱动事件。
2.3 NF1 失活与 RAS/MAPK 通路去抑制
正常功能：NF1 蛋白（神经纤维瘤蛋白）是 RAS 的 GTP 酶激活蛋白，能加速 RAS 从活化的 GTP 结合状态转变为非活化的 GDP 结合状态，是 RAS 信号的强力负调控器。
去抑制机制：NF1 基因失活导致 RAS 的 GTP 酶活性降低，使 RAS 异常持续地处于活化状态。
致癌后果：组成性活化的 RAS 持续激活下游的 RAF/MEK/ERK (MAPK) 通路，驱动细胞增殖。NF1 失活是 I 型神经纤维瘤病和多种散发性癌症（如恶性外周神经鞘瘤、某些白血病）的重要机制。
2.4 VHL 失活与 HIF 通路去抑制
正常功能：VHL 蛋白是 E3 泛素连接酶复合物的底物识别组分，在常氧条件下介导缺氧诱导因子的泛素化降解。
去抑制机制：VHL 基因失活导致 HIF 即使在常氧下也异常稳定。
致癌后果：HIF 积累激活大量参与血管生成（如 VEGF）、糖酵解、细胞存活等基因的表达，促进肿瘤适应缺氧微环境。这是肾透明细胞癌的几乎普适性特征。
3. 在癌症治疗中的意义
合成致死机会：由特定去抑制事件（如 PTEN 缺失）造成的信号通路成瘾，可能使癌细胞对抑制该通路其他节点的药物更敏感（如 PTEN 缺失的肿瘤对 PI3K/AKT/mTOR 抑制剂更依赖）。
生物标志物：检测这些负调控基因的失活状态（如 PTEN 表达缺失）可用于预测对特定靶向药物（如 PI3K 抑制剂）的反应或耐药。
治疗挑战：直接恢复失活的肿瘤抑制基因功能在技术上极具挑战，因此治疗策略通常转向抑制被去抑制的通路本身，但常面临反馈激活和毒副作用等问题。
4. 与功能获得性突变的对比
| 特征 | 信号通路去抑制 | 功能获得性突变 |
|---|---|---|
| 靶基因类型 | 肿瘤抑制基因（负调控因子） | 原癌基因（正调控因子） |
| 突变效应 | 功能丧失 | 功能增强或新功能获得 |
| 作用方式 | 解除对通路的抑制 | 直接激活或超活化通路 |
| 经典例子 | PTEN 失活 → PI3K/AKT 通路激活 | EGFR L858R 突变 → EGFR 激酶持续活化 |
| 治疗逻辑 | 抑制被异常激活的下游通路 | 直接抑制突变蛋白本身 |
参考文献
Cantley, L. C. (2002). *The phosphoinositide 3-kinase pathway*. Science, 296(5573)， 1655-1657. （经典综述，阐述了PI3K通路及其关键负调控因子PTEN）
Polakis, P. (2000). Wnt signaling and cancer. Genes & Development, 14(15)， 1837-1851. （系统回顾了Wnt通路及其核心负调控因子APC在癌症中的作用）
Cichowski, K., & Jacks, T. (2001). NF1 tumor suppressor gene function: narrowing the GAP. Cell, 104(4)， 593-604. （深入探讨了NF1作为RAS信号关键负调控因子的功能）
Kaelin, W. G. (2008). *The von Hippel-Lindau tumour suppressor protein: O2 sensing and cancer*. Nature Reviews Cancer, 8(11)， 865-873. （权威综述，阐明了VHL如何负调控HIF通路及其在癌症中的意义）
Manning, B. D., & Toker, A. (2017). AKT/PKB Signaling: Navigating the Network. Cell, 169(3)， 381-405. （全面综述了AKT信号网络的调控，其中涉及PTEN等关键负调控因子）
附件列表
词条内容仅供参考，如果您需要解决具体问题
（尤其在法律、医学等领域），建议您咨询相关领域专业人士。