合成代谢

合成代谢（Anabolism），又称生物合成，是指生物体利用能量（通常来自ATP和NADPH）将简单的小分子前体物质（如氨基酸、核苷酸、单糖、脂肪酸）转化为复杂大分子（如蛋白质、核酸、多糖、脂质）的代谢过程。与分解代谢（Catabolism）相反，合成代谢是建设性和耗能的。在细胞层面，尤其是快速增殖的细胞（如癌细胞）中，合成代谢的显著增强是支持其生物量增加和持续增殖的关键特征，受到生长因子、营养素和致癌信号通路的精密调控。

1. 核心过程与关键分子

合成代谢涵盖多个相互关联的生化途径：

• 蛋白质合成：在核糖体上进行，需要氨基酸、tRNA、mRNA和大量ATP。是细胞生长和增殖的基础。

• 核苷酸与核酸合成：合成嘌呤和嘧啶核苷酸，进而合成DNA（用于复制）和RNA（用于转录和翻译）。

• 脂质合成：包括合成脂肪酸、胆固醇和磷脂，用于构建细胞膜、储存能量和信号传导。

• 多糖合成：如糖原（储能）和结构性多糖的合成。

2. 调控中枢：mTORC1 的关键作用

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）是整合营养、能量、生长因子和应激信号，并调控全局合成代谢的主开关。

• 激活条件：充足的氨基酸（尤其是亮氨酸、精氨酸）、生长因子信号（通过PI3K/AKT通路抑制TSC1/2）、能量（高ATP/AMP比例）以及氧气。

• 核心下游效应：

  • 促进蛋白质合成：磷酸化并激活核糖体蛋白S6激酶（p70S6K），磷酸化并失活真核翻译起始因子4E结合蛋白（4E-BP1），从而增强mRNA帽依赖性翻译的起始效率，驱动核糖体生物合成和蛋白质翻译。

  • 促进核苷酸合成：通过激活S6K1和转录因子如c-Myc，上调参与嘧啶和嘌呤合成的酶。

  • 促进脂质合成：激活固醇调节元件结合蛋白（SREBP），促进脂肪酸和胆固醇合成相关基因的转录。

  • 抑制分解代谢：抑制自噬，即细胞的自我降解过程。

3. 合成代谢与癌细胞代谢重编程

为满足其不受控制的增殖需求，癌细胞对合成代谢有成瘾性，并发生深刻的代谢重编程：

• 瓦博格效应：即使在有氧条件下，癌细胞也偏好将葡萄糖通过糖酵解转化为乳酸。这并非能量最优，但能快速产生ATP，并为合成代谢提供丰富的中间代谢物（如磷酸戊糖途径的核糖-5-磷酸用于核苷酸合成，糖酵解的3-磷酸甘油用于脂质合成）。

• 谷氨酰胺代谢：谷氨酰胺是“氮”和“碳”的重要来源，通过谷氨酰胺分解为三羧酸循环回补草酰乙酸，支持大分子合成。

• 一碳单位代谢：丝氨酸、甘氨酸和叶酸代谢提供一碳单位，对合成嘌呤、胸腺嘧啶及维持甲基化反应至关重要。

• 脂质合成的重新激活：许多癌细胞上调从头脂肪酸合成，即便在脂质充足的环境中，以满足其快速构建新膜的需求。

4. 作为癌症治疗的靶点

靶向癌细胞异常的合成代谢是新兴的治疗策略：

• mTORC1抑制剂：如雷帕霉素及其类似物（依维莫司、替西罗莫司），已用于治疗肾细胞癌、乳腺癌等，但易因反馈激活等机制产生耐药。

• 代谢酶抑制剂：

  • 核苷酸合成抑制剂：经典化疗药物如甲氨蝶呤（抑制二氢叶酸还原酶）、5-氟尿嘧啶（抑制胸苷酸合成酶）。

  • 脂肪酸合成酶抑制剂：如TVB-2640，在临床试验中。

  • 谷氨酰胺酶抑制剂：如CB-839， 旨在切断癌细胞的氮源和回补途径。

  • IDH1/2抑制剂：如依沃西替尼， 针对产生致癌代谢物2-羟基戊二酸的突变型IDH，间接影响表观遗传和合成代谢。

• 联合治疗：代谢抑制剂与化疗、放疗或靶向治疗联用，以切断癌细胞的“补给线”。

5. 在发育、组织修复与疾病中的广泛作用

除癌症外，合成代谢的精细调控对于胚胎发育、组织再生、免疫细胞激活和肌肉生长至关重要。其失调也与肥胖、糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病相关。

参考文献

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3. Vander Heiden, M. G., & DeBerardinis, R. J. (2017). Understanding the intersections between metabolism and cancer biology. Cell, 168(4)， 657-669. （全面探讨了代谢与癌症生物学的交叉点）

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