代谢重编程

代谢重编程（Metabolic reprogramming），在癌症生物学中常被称为癌细胞代谢重编程，是指肿瘤细胞为适应其快速增殖、侵袭和生存的需求，对其能量代谢和生物合成代谢途径进行根本性重塑的过程。这种重塑不仅是为了满足生物能量（ATP）的需求，更是为了获取大量用于构建新细胞的生物合成前体，并维持氧化还原平衡。代谢重编程被认为是癌症的一个核心标志和新兴特征，由致癌信号和肿瘤微环境共同驱动。

1. 核心特征与驱动因素

• 内在驱动：癌基因的激活（如 MYC, RAS, PIK3CA）和肿瘤抑制基因的失活（如 TP53, PTEN）通过调控关键代谢酶的表达和活性，直接指令代谢改变。

• 外在驱动：肿瘤微环境的异质性，如缺氧、营养匮乏（葡萄糖、谷氨酰胺）、酸性pH，对癌细胞施加强烈的选择压力，迫使它们调整代谢策略以适应和生存。

2. 主要表现与分子机制

• 2.1 有氧糖酵解

  • 表现：即使氧气充足，癌细胞也倾向于将大部分葡萄糖通过糖酵解转化为乳酸，而非进入线粒体进行高效的氧化磷酸化。此现象最早由Otto Warburg描述，故称瓦博格效应。

  • 生物学意义：

    • 快速产生ATP：单位葡萄糖产ATP效率低，但速率快。

    • 提供合成前体：糖酵解中间产物被分流至磷酸戊糖途径（产生核糖-5-磷酸和NADPH用于核苷酸合成和抗氧化）、丝氨酸合成途径（提供一碳单位）和甘油合成，支持大分子合成。

    • 适应缺氧：在实体瘤内部缺氧区域，糖酵解是唯一可用的ATP来源。

• 2.2 谷氨酰胺成瘾

  • 表现：许多癌细胞大量摄取并代谢谷氨酰胺。

  • 作用：

    • 回补TCA循环：谷氨酰胺通过谷氨酰胺分解转化为α-酮戊二酸，补充因合成代谢被抽走的TCA循环中间物（回补作用）。

    • 提供氮源：用于合成嘌呤、嘧啶和非必需氨基酸。

    • 生成NADPH：通过苹果酸酶途径，支持脂肪酸合成和抗氧化。

• 2.3 脂质代谢重编程

  • 表现：重新激活从头脂肪酸合成，即使外源性脂质充足。

  • 作用：为快速构建新的细胞膜、脂筏（信号传导平台）以及合成信号分子（如磷脂酰肌醇）提供原料。胆固醇合成也常上调。

• 2.4 一碳单位代谢增强

  • 表现：丝氨酸、甘氨酸和叶酸代谢通量增加。

  • 作用：提供一碳单位用于合成嘌呤、胸腺嘧啶，并维持S-腺苷甲硫氨酸水平以支持广泛的甲基化反应（包括DNA和组蛋白甲基化）。

• 2.5 线粒体功能重塑

  • 尽管氧化磷酸化相对减弱，但线粒体功能依然至关重要，用于：

    • 合成代谢前体：TCA循环是合成前体的枢纽。

    • 调控凋亡：癌细胞通过改变线粒体代谢以避免凋亡。

    • 产生信号分子：如活性氧（作为信号分子）和代谢物（如α-KG， 影响表观遗传）。

3. 与肿瘤进展和治疗的关系

• 促进恶性表型：代谢重编程支持增殖、侵袭、转移、干细胞特性和治疗抵抗。

• 创造免疫抑制微环境：乳酸堆积导致细胞外酸化，抑制T细胞功能，促进免疫逃逸。

• 作为治疗靶点：

  • 直接靶向代谢酶：如抑制糖酵解（2-脱氧葡萄糖）、谷氨酰胺酶（CB-839）、脂肪酸合酶、IDH1/2（针对突变型）的药物正在研发或临床试验中。

  • 间接靶向：通过抑制上游驱动信号（如PI3K/AKT/mTOR， MYC）来抑制代谢重编程。

  • 联合疗法：代谢抑制剂与化疗、放疗、免疫治疗联用，可能克服耐药并增强疗效。

• 诊断与预后：特定代谢物或代谢酶的表达可作为生物标志物（如PET-CT利用FDG摄取示踪糖酵解活性）。

4. 研究挑战与展望

• 代谢异质性：肿瘤内不同细胞（如癌细胞、基质细胞、免疫细胞）以及不同区域（如缺氧区与富氧区）的代谢状态高度异质。

• 代谢可塑性：癌细胞能灵活切换代谢途径以逃避治疗压力。

• 系统性影响：肿瘤代谢会消耗宿主体内大量营养，导致癌症恶病质。

参考文献

1. Hanahan, D., & Weinberg, R. A. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 144(5)， 646-674. （将“能量代谢的重编程”新增为癌症核心标志之一）

2. Vander Heiden, M. G., Cantley, L. C., & Thompson, C. B. (2009). Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science, 324(5930)， 1029-1033. （经典综述，从增殖的合成需求角度重新解读瓦博格效应）

3. Pavlova, N. N., & Thompson, C. B. (2016). The Emerging Hallmarks of Cancer Metabolism. Cell Metabolism, 23(1)， 27-47. （系统阐述了癌症代谢的六大新兴特征）

4. DeBerardinis, R. J., & Chandel, N. S. (2016). Fundamentals of cancer metabolism. Science Advances, 2(5), e1600200. （精炼地概括了癌症代谢的基础原理和关键概念）

5. Faubert, B., Solmonson, A., & DeBerardinis, R. J. (2020). Metabolic reprogramming and cancer progression. Science, 368(6487)， eaaw5473. （最新综述，深入探讨了代谢重编程如何驱动癌症进展，并讨论了治疗靶向性）