免疫微环境

免疫微环境（Immune microenvironment）是指肿瘤组织内部及其周围，由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞（如成纤维细胞、内皮细胞）、细胞外基质以及可溶性因子（如细胞因子、趋化因子、代谢物）共同构成的动态、复杂的局部生态系统。它不再是单纯的“旁观者”，而是肿瘤发生、发展、转移和治疗反应（尤其是对免疫治疗）的主动调控者。肿瘤细胞通过重塑免疫微环境，使其从免疫监视状态转变为免疫抑制状态，从而实现免疫逃逸。

1. 核心组成细胞及其功能

• 1.1 免疫细胞

  • 效应性免疫细胞：

    • 细胞毒性T细胞：识别并杀伤肿瘤细胞的关键执行者，其浸润程度和功能状态是预测免疫治疗疗效的关键生物标志物。

    • 辅助性T细胞：如Th1细胞（分泌IFN-γ， 促进细胞免疫）、Th2细胞、Th17细胞等，调控免疫反应类型。

    • 自然杀伤细胞：不依赖于抗原呈递，直接杀伤肿瘤细胞。

    • 树突状细胞：专职的抗原呈递细胞，摄取、处理肿瘤抗原并呈递给T细胞，是启动适应性免疫应答的“哨兵”。

  • 抑制性/调节性免疫细胞：

    • 调节性T细胞：通过多种机制强烈抑制效应T细胞功能，是维持自我耐受和肿瘤免疫耐受的核心。

    • 髓源性抑制细胞：是一群未成熟的髓系细胞，通过释放精氨酸酶、一氧化氮、活性氧等物质，抑制T细胞功能，并促进Treg扩增。

    • 肿瘤相关巨噬细胞：通常极化为M2型，发挥促肿瘤、促血管生成、抑制免疫和促进转移的作用。

    • 肿瘤相关中性粒细胞：类似于TAMs， 可具有促肿瘤或抗肿瘤的双重表型。

• 1.2 非免疫基质细胞

  • 癌症相关成纤维细胞：被肿瘤细胞“驯化”的成纤维细胞，分泌大量ECM成分，形成物理屏障，并释放多种免疫抑制因子和促纤维化因子。

  • 内皮细胞：构成肿瘤血管，其异常状态（渗漏、高表达粘附分子）影响免疫细胞浸润。

• 1.3 非细胞成分

  • 细胞外基质：过度沉积和交联形成物理屏障，阻碍T细胞浸润。

  • 可溶性介质：TGF-β， IL-10， VEGF， PGE2等抑制免疫；乳酸、犬尿氨酸等代谢产物创造酸性和免疫抑制性代谢环境。

  • 检查点分子：如PD-L1（常在肿瘤细胞或免疫细胞上表达），与T细胞上的PD-1结合，抑制T细胞功能。

2. 肿瘤免疫编辑与微环境重塑

• 清除期：免疫系统识别并消除肿瘤细胞。

• 平衡期：免疫系统控制但不能完全清除肿瘤，肿瘤细胞通过变异和选择，存活下来。

• 逃逸期：肿瘤细胞通过多种机制（如下调抗原、上调免疫检查点、招募抑制性细胞、分泌免疫抑制因子）主动抑制免疫反应，建立免疫抑制微环境，实现无限制生长。

3. 免疫表型分类

根据T细胞浸润程度和空间分布，肿瘤免疫微环境可分为：

• 炎症型（“热肿瘤”）：大量T细胞浸润肿瘤实质，PD-L1表达可能较高，对免疫检查点抑制剂反应较好。

• 免疫排斥型：T细胞被限制在肿瘤边缘的基质中，无法浸润至肿瘤内部。

• 免疫沙漠型（“冷肿瘤”）：缺乏T细胞浸润，常富含抑制性细胞或基质成分，对免疫治疗反应差。

4. 对治疗的影响与意义

• 预测免疫治疗疗效：PD-L1表达、肿瘤突变负荷、MSI状态、T细胞浸润程度等是重要的预测标志物。

• 影响化疗/放疗疗效：某些疗法可通过诱导免疫原性细胞死亡、减少抑制性细胞等机制“加热”肿瘤，与免疫治疗产生协同作用。

• 耐药机制：对免疫治疗的获得性耐药常涉及微环境的适应性改变，如出现新的免疫抑制细胞、检查点或其他免疫逃逸机制。

• 治疗靶点：

  • 解除抑制：免疫检查点抑制剂（抗PD-1/PD-L1， 抗CTLA-4抗体）。

  • 增强激活：癌症疫苗、溶瘤病毒、激动性抗体（如抗CD40， 抗4-1BB）。

  • 重塑微环境：靶向TAMs（如CSF-1R抑制剂）、CAFs、Tregs或代谢通路（如IDO抑制剂， 针对乳酸或腺苷），旨在将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。

5. 研究方法

• 多重免疫组化/免疫荧光：在组织原位分析多种细胞标志物的共定位与空间关系。

• 单细胞RNA测序：解析微环境中各类细胞的转录组特征和异质性。

• 质谱流式细胞技术：高维度分析免疫细胞的表型。

• 空间转录组学：结合基因表达与空间位置信息。

参考文献

1. Hanahan, D., & Coussens, L. M. (2012). Accessories to the crime: functions of cells recruited to the tumor microenvironment. Cancer Cell, 21(3)， 309-322. （经典综述，系统阐述了肿瘤微环境中各类“帮凶”细胞的功能）

2. Chen, D. S., & Mellman, I. (2013). Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity, 39(1)， 1-10. （提出了“癌症-免疫循环”理论框架，深刻阐释了肿瘤免疫应答的步骤）

3. Binnewies, M., et al. (2018). Understanding the tumor immune microenvironment (TIME) for effective therapy. Nature Medicine, 24(5)， 541-550. （全面综述了肿瘤免疫微环境的组成、功能及其对治疗的意义）

4. Galon, J., & Bruni, D. (2019). Approaches to treat immune hot， altered and cold tumours with combination immunotherapies. Nature Reviews Drug Discovery, 18(3)， 197-218. （系统阐述了针对不同免疫表型肿瘤的联合免疫治疗策略）

5. Joyce, J. A., & Fearon, D. T. (2015). T cell exclusion， immune privilege， and the tumor microenvironment. Science, 348(6230)， 74-80. （深入探讨了T细胞被排除在肿瘤之外的机制，即“免疫沙漠”和“免疫排斥”型的成因）