细胞色素P450酶

细胞色素P450酶（Cytochrome P450 enzymes， 简称 CYP）是一个庞大的血红素-硫醇盐蛋白超家族，因其还原态与一氧化碳结合后在450纳米处有特征性吸收峰而得名。它们是一类关键的单加氧酶，利用分子氧和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸催化多种内源性底物和外源性物质的氧化反应。CYP酶是药物代谢、类固醇激素合成、脂肪酸代谢以及致癌物活化/解毒的核心参与者，其基因多态性对个体间药物反应差异具有决定性影响。

1. 结构与催化循环

• 结构：所有CYP酶共享一个保守的核心折叠结构，围绕一个位于活性中心的血红素铁（原卟啉IX）进行组织。血红素铁通过一个半胱氨酸残基的硫醇盐配体与蛋白质相连，这是其“硫醇盐蛋白”名称的由来。

• 催化循环（以RH代表底物， ROH代表羟基化产物）：

  1. 底物结合：底物RH进入活性中心，置换水分子，改变血红素铁的自旋状态。

  2. 第一次还原：来自NADPH的电子经细胞色素P450还原酶（或细菌中的铁氧还蛋白还原酶系统）传递，使Fe³⁺还原为Fe²⁺。

  3. 氧结合：Fe²⁺与O₂结合，形成氧合复合物。

  4. 第二次还原：第二个电子传递进来，形成不稳定的过氧阴离子中间体。

  5. O-O键断裂与产物形成：接受质子后，O-O键异裂，释放一分子水，生成高活性的氧合铁中间体。该中间体从底物RH中攫取一个氢原子，生成羟基化产物ROH和水。

  6. 产物释放：产物ROH从活性中心释放，酶恢复初始状态。

2. 主要功能

• 外源性物质代谢（药物与毒物代谢）：这是哺乳动物肝脏中CYP酶最广为人知的功能。

  • I相代谢：通过羟基化、脱烷基、环氧化等反应，增加底物的水溶性或引入功能基团，为II相结合反应（如与葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽结合）做准备。

  • 双重角色：既可解毒（使物质失活并易于排泄），也可激活前毒物/前致癌物（如多环芳烃经CYP1A1代谢后生成具有高反应活性的环氧化物，与DNA结合致癌）。

• 内源性物质合成与代谢：

  • 类固醇激素：参与胆固醇合成所有类固醇激素（如性激素、糖皮质激素、盐皮质激素）的关键步骤。例如，CYP11A1（胆固醇侧链裂解酶）、CYP17A1（17α-羟化酶/17，20-裂解酶）、CYP19A1（芳香化酶）。

  • 维生素D代谢：CYP2R1， CYP27B1催化25-和1α-羟化。

  • 花生四烯酸代谢：生成环氧二十碳三烯酸等具有血管活性的信号分子。

  • 胆汁酸合成。

3. 命名与主要人类CYP家族

基于氨基酸序列相似性（>40%）划分为家族（数字），亚家族（字母），特定基因（数字）。人类最重要的药物代谢CYP酶包括：

• CYP3A4：肝脏中含量最丰富，代谢约50%的临床药物，底物谱极广。

• CYP2D6：代谢约25%的药物，包括许多精神类药物、β-阻滞剂等。其基因多态性显著，人群可分为超快代谢型、强代谢型、中间代谢型和弱代谢型。

• CYP2C9：代谢华法林、苯妥英钠、非甾体抗炎药等。

• CYP2C19：代谢氯吡格雷、奥美拉唑等。

• CYP1A2：代谢咖啡因、氯氮平及一些芳香胺类致癌物。

• CYP2E1：主要代谢乙醇、对乙酰氨基酚（其过度激活可导致肝毒性）及一些小分子溶剂。

4. 调控与诱导/抑制

• 遗传多态性：是导致个体化药理学差异和药物不良反应的主要因素。

• 诱导：许多药物或环境化学物（如苯巴比妥、利福平、多环芳烃）可通过激活核受体（如孕烷X受体， 芳香烃受体）上调特定CYP酶的转录和表达，导致合用药物的代谢加速、疗效降低。

• 抑制：药物可通过可逆或不可逆（如不可逆抑制或基于机制的失活）方式抑制CYP酶活性（如酮康唑抑制CYP3A4， 氟西汀抑制CYP2D6），导致合用药物的代谢减慢、血药浓度升高和毒性风险增加。

5. 在疾病与毒理学中的作用

• 药物相互作用：CYP酶的诱导或抑制是临床药物-药物相互作用最常见的原因。

• 癌症：某些CYP酶参与致癌物的代谢活化（如CYP1A1， CYP1B1）；而CYP多态性影响个体对特定癌症的易感性。

• 内分泌疾病：CYP酶的遗传缺陷导致先天性肾上腺皮质增生症等多种类固醇激素合成障碍疾病。

• 毒理学：CYP2E1介导的对乙酰氨基酚毒性代谢物生成是药物性肝损伤的经典模型。

6. 研究与应用

• 药物研发：在新药研发早期评估候选化合物是否是CYP的底物、诱导剂或抑制剂。

• 个性化医疗：通过基因分型指导临床用药（如对CYP2D6弱代谢者避免使用可待因， 对CYP2C19弱代谢者调整氯吡格雷治疗方案）。

参考文献

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2. Nebert, D. W., & Russell, D. W. (2002). Clinical importance of the cytochromes P450. The Lancet, 360(9340)， 1155-1162. （阐述了CYP酶在临床医学中的重要性）

3. Rendic, S., & Guengerich, F. P. (2012). Update information on drug metabolism systems—2009， part I. Current Drug Metabolism, 13(1)， 1-3. （系列综述，提供了CYP酶代谢药物的最新信息）

4. Zanger, U. M., & Schwab, M. (2013). Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression， enzyme activities， and impact of genetic variation. Pharmacology & Therapeutics, 138(1)， 103-141. （全面综述了CYP酶的基因调控、活性及遗传变异的影响）

5. Omura, T. (2005). Forty years of cytochrome P450. Biochemical and Biophysical Research Communications, 338(1)， 404-417. （一篇历史性视角的回顾）