谷氨酸脱羧酶
谷氨酸脱羧酶（英文：Glutamate decarboxylase， GAD）是一种催化L-谷氨酸不可逆脱羧，生成γ-氨基丁酸和CO₂的磷酸吡哆醛依赖酶。它是生物体内合成主要抑制性神经递质GABA的唯一限速酶，在中枢神经系统、胰腺和某些外周组织中具有关键生理与病理意义。根据其分子量、分布和免疫反应性，主要存在两种哺乳动物同工酶：GAD65和GAD67。
基本特性
反应：
L-谷氨酸 → GABA + CO₂。辅酶：需要磷酸吡哆醛作为辅酶，这是维生素B6的活性形式。
不可逆反应：决定了GABA合成的单向性和调控的重要性。
两种主要同工酶：GAD65与GAD67
| 特征 | GAD65 | GAD67 |
|---|---|---|
| 分子量 | 约 65 kDa | 约 67 kDa |
| 基因 | GAD2 | GAD1 |
| 组织分布 | 中枢神经系统（主要与突触囊泡相关）、胰腺β细胞。 | 中枢神经系统（广泛分布于细胞质）、胰腺β细胞、其他外周组织。 |
| 表达模式 | 活性调节型。与突触囊泡膜相关，在神经元快速放电时被快速招募和激活，以满足突触传递对GABA的瞬时高需求。 | 组成型表达。主要负责维持胞质内基础GABA水平，用于代谢、营养和渗透调节等功能。 |
| 与PLP结合 | 多为脱辅基形式，与PLP结合松散，活性可被快速调节。 | 多为全酶形式，与PLP紧密结合，持续保持活性。 |
| 主要功能 | 神经递质合成，响应快速突触传递需求。 | 代谢性/营养性GABA合成，维持细胞基础GABA库。 |
在神经系统中的功能与调控
GABA合成的限速步骤：是GABA能神经元定义性标志。
区室化与调控：
GAD65：锚定在突触前末梢的突触囊泡膜上。当神经元兴奋时，细胞内钙离子浓度升高，激活钙调蛋白激酶II等，促进GAD65与PLP结合，快速启动GABA合成，以补充突触释放的消耗。
GAD67：弥散分布于胞质，持续合成GABA。
发育作用：在神经系统发育早期，GABA作为兴奋性神经递质，GAD的表达调控对神经环路形成至关重要。
在胰腺与外周组织中的功能
胰腺β细胞：
胰岛β细胞同时表达GAD65和GAD67。
其功能与神经元不同，合成的GABA不作为经典递质，而是通过自分泌/旁分泌方式作用于β细胞和邻近α细胞上的GABA<sub>A</sub>受体，参与调节胰岛素和胰高血糖素的分泌。
其他外周组织：在睾丸、卵巢、胃肠道等组织中也有表达，可能参与局部调节。
临床意义与疾病关联
自身免疫靶点：
GAD65是1型糖尿病的关键自身抗原。约70-80%的新诊断1型糖尿病患者血清中可检测到GAD65自身抗体。这些抗体可能在疾病发生前数年就已出现，是重要的预测和诊断标志物。
GAD65抗体也与某些神经系统自身免疫病相关，如：
僵人综合征：患者体内存在高滴度的GAD65抗体，攻击中枢神经系统的GABA能神经元，导致进行性肌肉强直和痉挛。
小脑性共济失调、边缘性脑炎等。
神经系统疾病：
癫痫：部分癫痫灶中GAD表达或活性可能下降，导致局部抑制功能减弱。
精神分裂症、焦虑症、抑郁症：与GABA能系统功能障碍相关，可能涉及GAD的异常。
帕金森病：基底节GABA能环路紊乱。
药物作用靶点：
直接调控GAD活性的药物较少，但增强GABA能传递的药物（如通过GABA受体）是重要的治疗策略（如抗焦虑、抗癫痫）。
维生素B6作为辅酶前体，其缺乏会影响GAD活性。
研究方法
活性测定：通过监测CO₂释放或GABA生成来测定酶活性。
免疫检测：使用特异性抗体区分GAD65和GAD67，进行Western印迹、免疫组化。
自身抗体检测：在临床诊断中，使用放射免疫沉淀法或酶联免疫吸附测定检测血清中的GAD65抗体。
基因操作：敲除Gad1或Gad2基因的小鼠模型，用于研究不同同工酶的功能。
参考文献
Erlander, M. G., Tillakaratne, N. J., Feldblum, S., Patel, N., & Tobin, A. J. (1991). Two genes encode distinct glutamate decarboxylases. Neuron, 7(1), 91-100.
（克隆并鉴定了GAD65和GAD67的经典论文，奠定了后续研究基础。）Soghomonian, J. J., & Martin, D. L. (1998). Two isoforms of glutamate decarboxylase: why? Trends in Pharmacological Sciences, 19(12), 500-505.
（深入探讨了两种GAD同工酶存在意义的经典综述。）Baekkeskov, S., Aanstoot, H. J., Christgau, S., Reetz, A., Solimena, M., Cascalho, M., ... & Richter-Olesen, H. (1990). Identification of the 64K autoantigen in insulin-dependent diabetes as the GABA-synthesizing enzyme glutamic acid decarboxylase. Nature, 347(6289), 151-156.
（里程碑式研究，首次鉴定出GAD65是1型糖尿病的自身抗原。）Pinal, C. S., & Tobin, A. J. (1998). Uniqueness and redundancy in GABA production. Perspectives on Developmental Neurobiology, 5(2-3), 109-118.
（讨论了GABA合成途径中GAD65和GAD67的独特与冗余功能。）Rorsman, P., & Braun, M. (2013). Regulation of insulin secretion in human pancreatic islets. Annual Review of Physiology, 75, 155-179.
（综述中涵盖了GABA在胰岛功能中的作用，涉及GAD的功能。）
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