苯二氮䓬类

苯二氮䓬类（英文：Benzodiazepines, BZDs）是一类作用于中枢神经系统的合成药物，其核心化学结构为苯并二氮杂䓬环。它们通过变构增强γ-氨基丁酸对GABAA受体的作用，产生广泛的抑制性中枢效应，是临床上使用最广泛的镇静催眠药、抗焦虑药、抗惊厥药和肌肉松弛药之一。

历史与发现

1. 首种药物：氯氮䓬于1955年由Leo Sternbach在罗氏公司偶然合成，1960年以“利眠宁”商品名上市。

2. 里程碑：其发现开启了现代精神药理学的新时代，因其相对于早期巴比妥类药物更高的安全边际和更低的成瘾风险（尽管仍存在）而迅速普及。

3. 后续发展：随后合成了多种衍生物，如地西泮、阿普唑仑、劳拉西泮等，形成了庞大的药物家族。

作用机制：变构调节GABAA受体

1. 靶点：GABAA受体（配体门控氯离子通道）。

2. 作用位点：苯二氮䓬类结合于GABAA受体α亚基和γ亚基界面上的特异性变构调节位点（区别于GABA的结合位点）。

3. 效应：结合后，并不直接激活受体，而是变构增强内源性GABA与受体的结合亲和力，使GABA存在时，氯离子通道开放的频率显著增加（而非单通道开放时间或电导改变）。

4. 功能后果：增强GABA介导的突触后膜超极化（抑制），从而降低神经元兴奋性，产生镇静、抗焦虑等效应。这种作用具有“GABA依赖性”，即只在GABA存在时增强其作用，因此安全性相对较高。

药理作用与临床应用

药代动力学分类

根据消除半衰期长短，可分为：

• 短效：如三唑仑（~2-4小时），主要用于入睡困难。

• 中效：如劳拉西泮、阿普唑仑（~10-20小时）。

• 长效：如地西泮（~20-100小时）、氟西泮，其活性代谢产物半衰期更长。

不良反应与风险

1. 急性不良反应：

   • 中枢抑制：嗜睡、头晕、乏力、精神运动功能损害（影响驾驶和操作机械）、顺行性遗忘。

   • 矛盾反应（罕见）：焦虑加重、易怒、攻击行为。

2. 长期使用风险：

   • 耐受性：需增加剂量才能维持原有效果。

   • 身体依赖与戒断综合征：长期使用后突然停药可导致反跳性焦虑、失眠、激越、震颤、感知异常，严重者可出现癫痫发作。

   • 认知影响：长期使用可能与注意力、记忆力下降相关。

3. 特殊风险：

   • 呼吸抑制：与酒精、阿片类药物或其他中枢抑制剂合用风险剧增，可致命。

   • 老年人：更敏感，易致跌倒、骨折和谵妄。

   • 滥用与成瘾：尽管风险低于巴比妥类，但仍有滥用和产生心理依赖的潜力，尤其对某些易感人群。

过量与解毒

1. 过量特点：单独过量时致死风险相对较低（得益于天花板效应），但可引起深度嗜睡、意识模糊、共济失调、呼吸抑制。

2. 解毒剂：氟马西尼，一种GABAA受体的苯二氮䓬位点竞争性拮抗剂，能迅速逆转中枢抑制效应。但需慎用，因其可能诱发依赖者出现戒断症状。

现代地位与使用原则

1. 地位演变：由于依赖和认知风险，其作为一线长期治疗药物的地位已下降。现多强调短期、按需、最低有效剂量使用。

2. 治疗指南：对于焦虑和失眠，心理治疗和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等新型药物常被推荐为一线选择，苯二氮䓬类作为二线或辅助用药。

3. 监管：在多数国家属于管制药品。

研究进展

1. 亚型选择性配体：正在研发选择性作用于特定GABAA受体亚型（如含α2、α3亚型）的药物，旨在分离其抗焦虑、镇静等不同效应，减少副作用。

2. 作用机制深化：研究不同苯二氮䓬类药物的细微药效学差异及其临床意义。

参考文献

1. Rudolph, U., & Knoflach, F. (2011). Beyond classical benzodiazepines: novel therapeutic potential of GABAA receptor subtypes. Nature Reviews Drug Discovery, 10(9), 685-697.
   （综述了针对不同GABAA受体亚型开发新型药物的前景。）

2. Griffin, C. E., Kaye, A. M., Bueno, F. R., & Kaye, A. D. (2013). Benzodiazepine pharmacology and central nervous system-mediated effects. The Ochsner Journal, 13(2), 214-223.
   （一篇全面的临床药理学综述，涵盖了作用机制、药代动力学和临床应用。）

3. Lader, M. (2011). Benzodiazepines revisited—will we ever learn? Addiction, 106(12), 2086-2109.
   （从公共卫生和成瘾医学角度，批判性地回顾了苯二氮䓬类的广泛使用及其问题，强调合理使用的重要性。）

4. Möhler, H. (2012). The GABA system in anxiety and depression and its therapeutic potential. Neuropharmacology, 62(1), 42-53.
   （阐述了以GABA系统为靶点的治疗，包括苯二氮䓬类，在焦虑和抑郁中的作用。）

5. Olkkola, K. T., & Ahonen, J. (2008). Midazolam and other benzodiazepines. Handbook of Experimental Pharmacology, (182), 335-360.
   （详细介绍了咪达唑仑等苯二氮䓬类药物的临床药理学，特别是在麻醉领域的应用。）