红藻氨酸受体

红藻氨酸受体（英文：Kainate receptors， KARs）是离子型谷氨酸受体家族的一个亚类，属于配体门控阳离子通道。它们由内源性递质谷氨酸或外源性激动剂红藻氨酸激活，介导中枢神经系统中的快速兴奋性突触传递，并广泛参与突触可塑性、神经环路发育和多种神经系统疾病的病理过程。

结构与亚型

1. 分子组成：

   • 为四聚体结构（二聚体组成的二聚体）。

   • 由五个亚基基因编码：GluK1、GluK2、GluK3、GluK4、GluK5（旧命名分别为GluR5-7, KA1-2）。

   • GluK1-3可形成同聚体或异聚体通道；GluK4-5不能形成功能性同聚体，必须与GluK1-3之一组合形成异聚体通道。

2. 亚基特性：

   • GluK1-3亚基：决定通道的药理学和动力学特性。

   • GluK4-5亚基：显著增强受体的药理学反应和通道特性，提高对谷氨酸的亲和力。

药理学特性

1. 选择性激动剂：

   • 红藻氨酸：经典的选择性激动剂，从红藻中提取，也是受体得名原因。

   • 软骨藻酸：更强的激动剂，来源于硅藻，可导致健忘性贝类中毒。

2. 选择性拮抗剂：

   • CNQX、NBQX：对KARs和AMPARs均有拮抗作用（非选择性）。

   • LY382884、UBP310等：对特定KAR亚型（如含GluK1亚基的受体）具有相对选择性。

   • 开发高选择性、高亚型选择性的KAR拮抗剂仍是药理学挑战。

电生理特性与突触功能

1. 离子通透性：主要为Na⁺和K⁺通透，部分亚型（如含GluK1亚基且RNA编辑不完全的受体）对Ca²⁺也有一定通透性。

2. 突触后功能：

   • 介导快速兴奋性突触后电流：在海马等脑区，KARs直接介导一部分快速的EPSC。与AMPARs相比，其电流通常更小、衰减更慢。

   • 调节神经元兴奋性：通过去极化影响神经元放电阈值。

   • 参与突触可塑性：在海马的CA1区和苔藓纤维-CA3突触，KARs参与长时程增强和长时程抑制的诱导与表达。

3. 突触前功能：

   • 调节神经递质释放：位于突触前末梢的KARs可作为自身受体或异身受体，通过G蛋白偶联机制（非典型地）抑制或促进GABA或谷氨酸的释放，精细调控突触传递。

在神经系统中的作用

1. 发育与环路形成：参与神经元迁移、轴突导向和突触形成。

2. 感觉信息处理：在疼痛通路（脊髓背角）中，KARs（特别是GluK1亚基）参与痛觉传递和慢性痛敏的维持，是潜在的镇痛靶点。

3. 学习与记忆：在海马依赖的学习记忆中发挥重要作用。

4. 情感与动机：在边缘系统（如杏仁核）中调节焦虑和恐惧行为。

与疾病的关联

1. 癫痫：

   • 系统或局部给予红藻氨酸是建立颞叶癫痫动物模型的经典方法，可诱导神经元死亡和海马苔藓纤维出芽，模拟人类颞叶癫痫的病理特征。

   • 某些家族性遗传性癫痫与GRIK1（编码GluK1）或GRIK2（编码GluK2）基因变异相关。

2. 神经退行性疾病：

   • 过度激活的KARs参与兴奋性毒性，与阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症等疾病中的神经元死亡有关。

3. 慢性疼痛：脊髓背角KARs（特别是GluK1亚基）的激活参与神经病理性疼痛和炎症性疼痛。

4. 精神疾病：与精神分裂症、抑郁症的病理机制可能相关，遗传学研究提示GRIK4基因是精神分裂症的风险基因之一。

研究方法

1. 电生理学：脑片或重组细胞记录KAR介导的电流。

2. 分子生物学：通过基因敲除/敲低、RNA干扰研究特定亚基功能。

3. 药理学：使用选择性激动剂/拮抗剂进行功能解析。

4. 行为学：在动物模型中评估KAR调控剂对癫痫、疼痛、焦虑等行为的影响。

5. 成像技术：使用红藻氨酸结合实验进行受体分布研究。

作为药物靶点

1. 拮抗剂的治疗潜力：

   • 抗癫痫：选择性KAR拮抗剂可能成为一种新型抗癫痫药物。

   • 镇痛：GluK1亚基选择性拮抗剂在临床前疼痛模型中显示出良好效果。

   • 神经保护：抑制兴奋性毒性。

2. 研发挑战：开发具有足够亚型选择性、脑渗透性和良好安全性的药物是主要难点。

参考文献

1. Lerma, J., & Marques, J. M. (2013). Kainate receptors in health and disease. Neuron, 80(2), 292-311.
   （关于KARs在生理和病理中作用的权威、全面的综述。）

2. Jane, D. E., Lodge, D., & Collingridge, G. L. (2009). Kainate receptors: pharmacology, function and therapeutic potential. Neuropharmacology, 56(1), 90-113.
   （深入探讨了KARs的药理学、功能及治疗潜力的综述。）

3. Contractor, A., Mulle, C., & Swanson, G. T. (2011). Kainate receptors coming of age: milestones of two decades of research. Trends in Neurosciences, 34(3), 154-163.
   （总结了KARs研究二十年的里程碑进展。）

4. Huettner, J. E. (2003). Kainate receptors and synaptic transmission. Progress in Neurobiology, 70(5), 387-407.
   （重点阐述了KARs在突触传递中的功能。）

5. Bortolotto, Z. A., Nistico, R., & Collingridge, G. L. (2011). Kainate receptors and mossy fiber LTP. Neuropharmacology, 60(5), 729-736.
   （专门讨论了KARs在海马苔藓纤维LTP中的关键作用。）