D-葡糖醛酸

葡萄糖醛酸（英文：Glucuronate，通常指其离子形式，D-葡萄糖醛酸）是葡萄糖的C6羟基被氧化为羧基而形成的糖酸。它在生物体内主要以高能活化的形式尿苷二磷酸葡萄糖醛酸存在，是Ⅱ相解毒反应、糖胺聚糖合成和内源性物质代谢的关键底物。

化学结构与存在形式

1. 化学本质：D-葡萄糖醛酸，是葡萄糖的氧化衍生物。

2. 活化形式：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（英文：Uridine diphosphate glucuronic acid， UDP-GlcUA/UDPGA）是其生物活性形式，由 UDP-葡萄糖 经 UDP-葡萄糖脱氢酶 氧化生成。此反应需要 NAD⁺ 作为辅因子。

生物合成：UDP-葡萄糖醛酸途径

1. 核心路径：

   • 葡萄糖 → 葡萄糖-6-磷酸 → 葡萄糖-1-磷酸 → UDP-葡萄糖 → （UDP-葡萄糖脱氢酶催化） → UDP-葡萄糖醛酸。

2. 调控：UDP-葡萄糖脱氢酶是此途径的限速酶。

核心生物学功能

1. Ⅱ相解毒/结合反应（最主要功能）：

   • 酶：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶。

   • 反应：将UDP-GlcUA中的葡萄糖醛酸基转移至含羟基、羧基、氨基或巯基的亲脂性底物上，形成β-葡萄糖醛酸苷。

   • 底物：极其广泛，包括：

     • 外源性物质：药物（如对乙酰氨基酚、吗啡）、环境毒素、食品添加剂。

     • 内源性物质：胆红素、类固醇激素、甲状腺激素、胆汁酸、某些维生素。

   • 生理意义：

     • 增加水溶性：产物极性显著增强，易于通过胆汁或尿液排泄。

     • 解毒/失活：通常降低原化合物的生物活性和毒性（但吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的镇痛活性强于吗啡本身，是例外）。

     • 调节激素活性：促进类固醇激素等的灭活和清除。

2. 糖胺聚糖的生物合成：

   • UDP-GlcUA是合成透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、肝素/硫酸乙酰肝素等GAGs的必需前体。这些GAGs是细胞外基质和细胞表面蛋白聚糖的核心成分，在组织结构、润滑、细胞信号和生长因子结合中起关键作用。

3. 抗坏血酸的合成（非灵长类动物和部分哺乳动物）：

   • 在能自身合成维生素C的动物中，葡萄糖醛酸是抗坏血酸合成途径的前体。

4. 木糖代谢：

   • 可通过糖醛酸途径转化为木酮糖，最终进入磷酸戊糖途径。

临床与药理学意义

1. 药物代谢与相互作用：

   • 药物的葡萄糖醛酸化是决定其半衰期、清除率和潜在毒性的关键因素。

   • UGT酶诱导剂/抑制剂：某些药物（如利福平、苯巴比妥）可诱导UGT酶表达，加速自身或其他药物代谢；而另一些药物（如丙戊酸、某些氟喹诺酮类抗生素）可能竞争性抑制UGT，导致合用药物的血药浓度升高和毒性风险。

2. 遗传性疾病：

   • 克里格勒-纳贾尔综合征：由于UGT1A1酶严重缺陷，导致非结合胆红素无法葡萄糖醛酸化，引起严重的高胆红素血症和核黄疸。

   • 吉尔伯特综合征：UGT1A1酶活性部分降低（通常为启动子区TA重复多态性），导致轻度、间歇性非结合胆红素升高，通常为良性。

3. 癌症化疗：

   • 伊立替康等前药需在体内被羧酸酯酶代谢为活性形式SN-38，后者再经UGT1A1葡萄糖醛酸化失活。UGT1A1活性低下的患者（如吉尔伯特综合征）清除SN-38能力差，发生严重迟发性腹泻和骨髓抑制的风险显著增高，需调整剂量。

4. 诊断指标：

   • 尿液中葡萄糖醛酸的排泄量曾用作评估肝细胞功能和葡糖苷酸结合能力的指标。

分析方法

1. 色谱法：高效液相色谱可用于分离和测定游离或结合的葡萄糖醛酸。

2. 酶学法：使用特异性酶测定UDP-葡萄糖脱氢酶活性或葡萄糖醛酸含量。

3. 质谱：LC-MS/MS是鉴定和定量复杂生物样本中葡萄糖醛酸结合物的金标准。

参考文献

1. Radominska-Pandya, A., Czernik, P. J., Little, J. M., Battaglia, E., & Mackenzie, P. I. (1999). Structural and functional studies of UDP-glucuronosyltransferases. Drug Metabolism Reviews, 31(4), 817-899.
   （关于UGT酶结构与功能的经典综述。）

2. Tukey, R. H., & Strassburg, C. P. (2000). Human UDP-glucuronosyltransferases: metabolism, expression, and disease. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 40, 581-616.
   （全面阐述了人类UGT酶在代谢、表达及其与疾病的关系。）

3. King, C. D., Rios, G. R., Green, M. D., & Tephly, T. R. (2000). UDP-glucuronosyltransferases. Current Drug Metabolism, 1(2), 143-161.
   （关于UGT酶的简明综述，涵盖其生化与药理。）

4. Wells, P. G., Mackenzie, P. I., Chowdhury, J. R., et al. (2004). Glucuronidation and the UDP-glucuronosyltransferases in health and disease. Drug Metabolism and Disposition, 32(3), 281-290.
   （从健康和疾病角度探讨了葡萄糖醛酸化作用。）

5. Kasper, C. B., & Henton, D. (1980). Glucuronidation. In Enzymatic Basis of Detoxication (Vol. 2, pp. 3-36). Academic Press.
   （关于葡萄糖醛酸化在解毒中作用的经典章节。）