离子型谷氨酸受体
离子型谷氨酸受体（英文：Ionotropic glutamate receptors, iGluRs）是一类由内源性兴奋性神经递质谷氨酸直接门控的配体门控阳离子通道。它们介导中枢神经系统中的快速兴奋性突触传递，是学习、记忆、神经发育和多种神经系统疾病的关键分子基础。
分类与亚基组成
根据药理学、结构和功能，iGluRs分为三个主要家族：
| 受体类型 | 英文 | 命名依据（选择性激动剂） | 主要亚基（基因） | 通道特性 |
|---|---|---|---|---|
| AMPA受体 | α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体 | AMPA | GluA1-4 (GluR1-4) | 主要通透 Na⁺/K⁺，快速激活与脱敏，介导大多数快速EPSP。部分亚型（缺乏GluA2亚基）对 Ca²⁺ 也通透。 |
| 红藻氨酸受体 | Kainate receptors | 红藻氨酸 | GluK1-5 (GluR5-7, KA1-2) | 通透 Na⁺/K⁺，部分对 Ca²⁺ 通透。介导一部分EPSP，并常在突触前发挥调节递质释放的作用。 |
| NMDA受体 | N-甲基-D-天冬氨酸受体 | NMDA | 必需亚基：GluN1 (NR1) 调节亚基：GluN2A-D (NR2A-D), GluN3A-B (NR3A-B) | 电压与配体双重门控。高 Ca²⁺ 通透性。激活缓慢且持久，是突触可塑性（如LTP/LTD）和兴奋性毒性的关键介导者。 |
注：所有iGluR亚基均共享共同的结构拓扑，包含巨大的细胞外N末端结构域、配体结合结构域、跨膜离子通道形成区和细胞内C末端结构域。
共同结构特征
四聚体组装：功能受体是由四个亚基组成的异源或同源四聚体。
模块化结构：
氨基末端结构域：参与亚基组装和突触定位。
配体结合结构域：形成“捕蝇草”结构，结合谷氨酸或激动剂。
跨膜结构域：形成离子通道孔区。
羧基末端结构域：与支架蛋白相互作用，介导受体锚定、内吞和信号转导。
功能特性对比
| 特性 | AMPA受体 | NMDA受体 | 红藻氨酸受体 |
|---|---|---|---|
| 主要功能 | 基础快速兴奋 | 可塑性、整合、毒性 | 调制性兴奋、突触前调节 |
| 激活速度 | 极快（毫秒级） | 慢（数十毫秒） | 中等 |
| 电流持续时间 | 短暂 | 持久 | 中等 |
| Ca²⁺通透性 | 无或低（取决于GluA2 RNA编辑） | 极高（核心特征） | 低至中等 |
| 电压依赖性 | 无 | 有（被 Mg²⁺ 阻塞） | 无 |
| 共激动剂需求 | 无 | 甘氨酸/D-丝氨酸（结合GluN1亚基） | 无 |
| 主要突触定位 | 突触后密集区 | 突触后密集区 | 突触前末梢和突触后 |
生理作用
基础兴奋性传递：AMPA受体是介导大多数脑区基础突触兴奋性的主力。
突触可塑性与学习记忆：
NMDA受体是诱导长时程增强和长时程抑制的“ coincidence detector”，其Ca²⁺内流触发下游信号级联，改变AMPA受体的数量和功能。
神经发育与环路形成：iGluRs介导的活性依赖性信号指导神经元迁移、突触形成和修剪。
感觉与运动整合：参与所有感觉信息处理和运动输出的中枢整合。
神经调制：红藻氨酸受体在突触前调节谷氨酸和GABA的释放。
病理作用：受体功能障碍与疾病
兴奋性毒性（主要由NMDA受体过度激活介导）：是缺血性脑卒中、创伤性脑损伤、癫痫持续状态以及阿尔茨海默病、亨廷顿病等神经退行性疾病中神经元死亡的核心机制。
癫痫：iGluR亚基的基因突变或表达失衡可导致神经元过度兴奋（如GluN2A功能获得性突变导致癫痫性脑病）。
神经精神疾病：
精神分裂症：NMDA受体功能低下（甘氨酸位点调节剂如D-环丝氨酸被用于辅助治疗）。
自闭症谱系障碍：与多种iGluR亚基基因突变相关（如GluN2B）。
抑郁症、焦虑症：涉及谷氨酸能系统功能障碍。
慢性疼痛：脊髓背角iGluRs（特别是AMPA和红藻氨酸受体）的敏化是中枢敏化的关键。
神经退行性疾病：如肌萎缩侧索硬化症中谷氨酸转运蛋白缺陷导致突触间隙谷氨酸升高，过度激活iGluRs。
作为药物靶点
NMDA受体拮抗剂：
非竞争性：美金刚（用于阿尔茨海默病，低亲和力通道阻滞剂）、氯胺酮（麻醉、快速抗抑郁）。
竞争性：研发中，副作用（如精神症状）较大。
甘氨酸位点拮抗剂：研究工具。
AMPA受体调节剂：
正向变构调节剂（如吡拉西坦衍生物）：用于增强认知，但开发挑战大。
拮抗剂：用于神经保护和抗癫痫，但可能损害学习。
红藻氨酸受体拮抗剂：用于抗癫痫和镇痛（临床前阶段）。
亚型选择性药物开发：是当前研究热点，旨在实现疗效与副作用分离。
研究方法
电生理学：膜片钳记录iGluR介导的电流。
分子生物学与遗传学：基因敲除/敲入、RNA干扰、CRISPR编辑。
药理学：使用选择性激动剂/拮抗剂。
结构生物学：冷冻电镜和X射线晶体学解析全受体结构。
成像技术：免疫荧光、活细胞成像研究受体运输。
参考文献
Traynelis, S. F., Wollmuth, L. P., McBain, C. J., et al. (2010). Glutamate receptor ion channels: structure, regulation, and function. Pharmacological Reviews, 62(3), 405-496.
（关于iGluR结构、调控和功能的权威、全面综述，是该领域的经典参考文献。）Hansen, K. B., Wollmuth, L. P., Bowie, D., et al. (2021). Structure, function, and pharmacology of glutamate receptor ion channels. Pharmacological Reviews, 73(4), 1469-1658.
（对上一综述的更新，涵盖了最新结构生物学和药理学进展。）Dingledine, R., Borges, K., Bowie, D., & Traynelis, S. F. (1999). The glutamate receptor ion channels. Pharmacological Reviews, 51(1), 7-61.
（更早但仍有重要历史价值的综述，奠定了现代理解的基础。）Paoletti, P., Bellone, C., & Zhou, Q. (2013). NMDA receptor subunit diversity: impact on receptor properties, synaptic plasticity and disease. Nature Reviews Neuroscience, 14(6), 383-400.
（深入探讨了NMDA受体亚基多样性对其功能、可塑性和疾病意义的影响。）Shepherd, J. D., & Huganir, R. L. (2007). The cell biology of synaptic plasticity: AMPA receptor trafficking. Annual Review of Cell and Developmental Biology, 23, 613-643.
（详细阐述了AMPA受体运输在突触可塑性中的核心作用。）
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