尿素循环
尿素循环（Urea Cycle），亦称鸟氨酸循环（Ornithine Cycle） 或Krebs-Henseleit循环，是哺乳动物及部分其他生物将有毒的含氮废物（主要为氨（Ammonia, NH₃））转化为尿素（Urea, (NH₂)₂CO） 并排出体外的主要代谢途径。该循环主要发生在肝脏（Liver） 的肝细胞胞质和线粒体中，是维持体内氮平衡的关键过程。
生理重要性
蛋白质和氨基酸分解代谢产生大量氨。氨对中枢神经系统具有高度毒性，可导致肝性脑病（Hepatic Encephalopathy）。尿素循环将两分子氨与一分子二氧化碳结合生成水溶性高、毒性低的尿素，通过肾脏随尿液排出。此循环功能障碍会导致高氨血症（Hyperammonemia），危及生命。
循环步骤与酶
尿素循环涉及五个主要酶促反应，跨越线粒体和胞质两个区室：
氨甲酰磷酸合成（Carbamoyl Phosphate Synthesis）：在线粒体内，氨甲酰磷酸合成酶 I（CPS I） 以氨、二氧化碳和ATP为底物，合成氨甲酰磷酸。此步消耗2分子ATP，为限速步骤，需N-乙酰谷氨酸（NAG） 作为变构激活剂。
瓜氨酸合成（Citrulline Synthesis）：在线粒体内，鸟氨酸氨甲酰转移酶（OTC） 将氨甲酰磷酸的氨甲酰基转移至鸟氨酸，生成瓜氨酸。瓜氨酸随后被转运至胞质。
精氨基琥珀酸合成（Argininosuccinate Synthesis）：在胞质中，精氨基琥珀酸合成酶（ASS） 催化瓜氨酸与天冬氨酸缩合，消耗ATP生成AMP+PPi，形成精氨基琥珀酸。此步引入第二个氮原子（来自天冬氨酸）。
精氨基琥珀酸裂解（Argininosuccinate Cleavage）：精氨基琥珀酸裂解酶（ASL） 将精氨基琥珀酸裂解为精氨酸和延胡索酸。延胡索酸可回补三羧酸循环。
精氨酸水解与尿素生成（Arginine Hydrolysis and Urea Release）：精氨酸酶 I（ARG1） 水解精氨酸生成尿素和鸟氨酸。鸟氨酸通过线粒体膜转运体回到线粒体，开启新一轮循环。
以下表格概括了尿素循环的步骤、部位、关键酶及遗传缺陷疾病：
| 步骤 | 反应部位 | 关键酶 | 底物与辅助因子 | 产物 | 相关遗传病（举例） |
|---|---|---|---|---|---|
| 1. 氨甲酰磷酸合成 | 线粒体 | 氨甲酰磷酸合成酶 I（CPS I） | NH₃, CO₂, 2ATP, NAG | 氨甲酰磷酸 | CPS1缺乏症（高氨血症Ⅰ型） |
| 2. 瓜氨酸合成 | 线粒体 | 鸟氨酸氨甲酰转移酶（OTC） | 鸟氨酸， 氨甲酰磷酸 | 瓜氨酸 | OTC缺乏症（最常见，X连锁） |
| 3. 精氨基琥珀酸合成 | 胞质 | 精氨基琥珀酸合成酶（ASS） | 瓜氨酸， 天冬氨酸, ATP | 精氨基琥珀酸 | 瓜氨酸血症（Ⅰ型） |
| 4. 精氨基琥珀酸裂解 | 胞质 | 精氨基琥珀酸裂解酶（ASL） | 精氨基琥珀酸 | 精氨酸， 延胡索酸 | 精氨基琥珀酸尿症 |
| 5. 尿素释放与再生 | 胞质 | 精氨酸酶 I（ARG1） | 精氨酸, H₂O | 尿素， 鸟氨酸 | 精氨酸血症 |
调控与关联代谢
变构调节：N-乙酰谷氨酸（NAG）是CPS I的关键激活剂，由乙酰辅酶A和谷氨酸在NAG合成酶催化下生成，精氨酸可激活此酶，形成正反馈。
底物供应：循环依赖于线粒体膜上鸟氨酸-瓜氨酸反向转运体的正常功能。天冬氨酸的供应与苹果酸-天冬氨酸穿梭及氨基酸代谢相连。
与TCA循环连接：延胡索酸的产生将尿素循环与三羧酸循环（TCA Cycle）联系起来，实现了碳骨架与能量代谢的整合。
肝外组织参与（尿素循环的“前哨”功能）：肌肉等肝外组织可通过谷氨酰胺（Glutamine） 和丙氨酸（Alanine） 将氨安全转运至肝脏处理，称为“葡萄糖-丙氨酸循环”。
临床意义
尿素循环障碍（Urea Cycle Disorders, UCDs）多为常染色体隐性遗传（OTC缺乏症为X连锁隐性遗传），表现为新生儿期或后期出现的高氨血症，症状包括呕吐、嗜睡、癫痫、发育迟缓和昏迷。治疗包括低蛋白饮食、氨清除剂（如苯丁酸钠）、补充精氨酸或瓜氨酸，以及严重时进行肝移植。
进化与分布
尿素循环是陆生脊椎动物适应缺水环境的重要进化创新。与排氨（鱼类为主）和排尿酸（鸟类、爬虫类为主）相比，尿素毒性低且节水，是哺乳动物的理想选择。
参考文献
Nelson, D. L., & Cox, M. M. (2021). Lehninger Principles of Biochemistry (8th ed.). W.H. Freeman. （尿素循环经典教材章节）
Morris, S. M. Jr. (2002). Regulation of enzymes of the urea cycle and arginine metabolism. Annual Review of Nutrition, 22, 87-105. （酶调控综述）
Häberle, J., et al. (2012). Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders. Orphanet Journal of Rare Diseases, 7, 32. （临床管理指南）
Brusilow, S. W., & Maestri, N. E. (1996). Urea cycle disorders: diagnosis, pathophysiology, and therapy. Advances in Pediatrics, 43, 127-170. （病理生理与治疗经典综述）
Waddington, S. N., & Haberle, J. (2021). Urea cycle disorders. In Rosenberg's Molecular and Genetic Basis of Neurological and Psychiatric Disease (6th ed., pp. 617-629). Academic Press. （遗传与神经学表现专著章节）
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