哌可酸
哌可酸（英文：Pipecolate， L-哌可酸）是一种六元环状非蛋白源性氨基酸，化学名 L-2-哌啶甲酸。它是赖氨酸在哺乳动物神经系统中的一种主要代谢产物，尤其富集于脑组织，并作为神经活性分子和渗透调节剂参与多种生理与病理过程。
化学结构与代谢
化学本质：赖氨酸的ε-氨基与α-羧基发生分子内缩合形成的环状亚氨基酸。是脯氨酸的六元环同系物。
合成途径：
主要途径（哺乳动物脑内）：赖氨酸 → 哌可醛（经赖氨酸-α-酮戊二酸还原酶催化）→ 哌可酸（经哌可醛脱氢酶催化）。此哌可酸途径是脑内赖氨酸分解代谢的主流。
次要途径（外周组织/微生物）：通过Δ¹-哌可酸中间体形成。
进一步代谢：可被哌可酸氧化酶氧化为α-氨基己二酸半醛，进入线粒体代谢，最终生成乙酰辅酶A。
生物学功能与分布
| 功能/分布 | 具体描述 |
|---|---|
| 神经调节作用 | 在脑中浓度较高。可作为弱激动剂作用于GABA<sub>A</sub>受体和甘氨酸受体，产生抑制性效应。也可能影响NMDA受体功能。被认为是一种内源性神经调质。 |
| 渗透保护 | 在植物（如豆科植物种子）、细菌和某些海洋生物中，哌可酸作为相容性溶质积累，以抵抗高盐、干旱等渗透胁迫。 |
| 金属螯合 | 其环状结构能与金属离子（如铜、铁）结合，可能参与金属离子的运输或稳态调节。 |
| 代谢中间体 | 作为赖氨酸分解代谢的关键中间体，连接氮代谢与碳代谢。 |
临床与疾病关联
哌可酸的代谢异常与两类重要的神经系统疾病相关：
| 疾病 | 缺陷酶 | 生化特征 | 临床表现 |
|---|---|---|---|
| 高哌可酸血症 | 哌可酸氧化酶（由PIPOX基因编码） | 血浆、尿液和脑脊液中哌可酸水平显著升高，常伴α-氨基己二酸半醛升高。 | 临床表现异质性大，可从无症状到严重新生儿脑病，包括肌张力低下、癫痫、智力障碍和进行性白质脑病。 |
| 脑内型高氨血症 | 线粒体鸟氨酸转运蛋白（由SLC25A15基因编码，导致HHH综合征） | 除高氨血症外，常伴有血浆哌可酸水平升高（因鸟氨酸缺乏导致赖氨酸代谢转向哌可酸途径）。 | 高氨血症发作、蛋白不耐受、智力障碍、共济失调。 |
诊断意义：尿有机酸分析或血浆/脑脊液氨基酸分析检测到哌可酸显著升高，是诊断上述疾病的重要生物化学线索。
在植物与微生物中的功能
豆科植物：在种子萌发早期，储存的赖氨酸通过哌可酸途径迅速降解，为生长提供碳源和氮源。
渗透调节：某些细菌和植物在盐或干旱胁迫下大量合成和积累哌可酸，以平衡胞内渗透压，保护生物大分子功能。
次级代谢前体：是多种微生物抗生素（如茴香霉素）和毒素的生物合成前体。
分析方法
色谱法：氨基酸分析仪、高效液相色谱或液相色谱-串联质谱可对生物样本（血浆、尿液、脑脊液、组织）中的哌可酸进行定量分析，这是临床诊断的金标准。
核磁共振：可用于代谢组学研究，鉴定哌可酸的存在。
研究工具与潜在应用
神经科学研究：作为研究GABA能和甘氨酸能神经传递调控的工具。
代谢病模型：通过基因敲除或化学诱导，建立高哌可酸血症的动物模型，研究其神经毒性机制。
农业生物技术：通过工程化微生物或植物增强哌可酸合成，以提高作物的抗逆性（耐盐/旱）。
参考文献
Pösö, A. R., & Jänne, J. (1982). Metabolism of L-lysine in the brain: the pipecolic acid pathway. Journal of Neurochemistry, 39(4), 1108-1113.
（阐述了脑内赖氨酸通过哌可酸途径代谢的经典研究。）Knerr, I., & W, T. (2012). Pipecolic acid in health and disease. Journal of Inherited Metabolic Disease, 35(1), 155-162.
（全面综述了哌可酸在生理和疾病（尤其是遗传代谢病）中的作用。）Fleming, A., & N, K. (2013). Pipecolic acid, a key mediator of systemic acquired resistance, is a critical regulator of plant defense. Plant Physiology, 161(3), 1073-1084.
（揭示了哌可酸作为植物系统获得性抗性的关键信号分子的新功能。）Saudubray, J.-M., & Charpentier, C. (2001). Clinical phenotypes: diagnosis/algorithms. In The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (8th ed.). McGraw-Hill.
（权威教科书，详细描述了包括高哌可酸血症在内的多种有机酸血症的临床和生化特征。）Wishart, D. S., et al. (2022). HMDB 5.0: the Human Metabolome Database for 2022. Nucleic Acids Research, 50(D1), D622-D631.
（人类代谢组数据库提供了哌可酸的详细化学、生物学和临床数据。）
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