强啡肽

概述

强啡肽（Dynorphins, Dyn）是一类由前强啡肽原（prodynorphin）基因编码的内源性阿片肽，是κ-阿片受体的主要内源性配体。作为阿片肽家族的重要成员，强啡肽系统广泛分布于中枢神经系统，在调节疼痛、应激反应、情绪、奖赏和成瘾等生理及病理过程中扮演着关键而复杂的角色。其激活通常产生与β-内啡肽（作用于μ受体）相反的效应，常与厌恶、烦躁（dysphoria）和压力相关行为联系在一起。

结构与生物合成

基因与蛋白前体

• 基因：强啡肽由 前强啡肽原基因（PDYN） 编码，该基因位于人类20号染色体（20p13）。

• 前体加工：前强啡肽原（约30 kDa）在翻译后，经过激素原转化酶（PC1/3, PC2） 的剪切、羧肽酶的修剪以及α-酰胺化等翻译后修饰，生成一系列具有生物活性的肽段。

• 主要活性产物：

  • 强啡肽A (Dyn A)：包含17个氨基酸，其1-17为完整形式，1-13和1-8等为较短的活性片段。

  • 强啡肽B (Dyn B)：包含13个氨基酸。

  • α-新内啡肽 (α-neo-endorphin)：包含10个氨基酸。

  • 大强啡肽 (Big Dyn)：包含32个氨基酸，是强啡肽A的延伸前体。

结构特点

所有强啡肽的N末端均具有共同的氨基酸序列：Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg。这一“阿片肽核心序列”决定了其与阿片受体的基本结合能力，而其C末端的延伸序列（特别是富含碱性氨基酸）则赋予了其对κ-阿片受体（KOR）的高选择性和强效激动活性。

分布与释放

中枢神经系统分布

强啡肽能神经元在脑内分布广泛，主要区域包括：

释放调控

强啡肽的释放主要由神经元活动驱动，并受到多种因素的调控：

• 急性应激：如足底电击、束缚应激，可快速诱导特定脑区（如伏隔核、杏仁核）强啡肽的释放。

• 慢性应激或药物暴露：可导致前强啡肽原基因的长期表达上调。

• 多巴胺能信号：纹状体中，多巴胺D1受体的激活能刺激强啡肽的表达和释放。

功能与药理作用

强啡肽通过激活κ-阿片受体（KOR）发挥其主要作用，功能具有状态依赖性和位点特异性的双重复杂性。

1. 疼痛调节：

   • 镇痛：在脊髓水平，强啡肽能抑制疼痛信号的传递，产生镇痛作用，尤其在神经病理性疼痛模型中效果显著。

   • 痛觉过敏：在脑内某些区域（如PAG），强啡肽的释放又能拮抗μ受体介导的镇痛，甚至导致痛觉过敏。这种双向作用使其成为疼痛的“调节器”。

2. 情绪与应激反应：

   • 烦躁与厌恶：激活边缘系统的KOR会引起烦躁不安（dysphoria）、焦虑和厌恶感。这是强啡肽系统最特征性的行为效应。

   • 应激应对的核心介质：强啡肽被认为是编码应激负面情绪成分的关键分子。慢性应激导致其系统持续激活，与抑郁、快感缺失（anhedonia） 的发生密切相关。

3. 奖赏与成瘾：

   • 奖赏拮抗剂：在伏隔核等区域，强啡肽通过激活KOR，抑制多巴胺能神经元的兴奋性和多巴胺释放，从而对抗天然奖赏和药物奖赏效应。

   • 成瘾中的角色：在药物成瘾中，强啡肽系统发生适应性变化。急性药物摄入可能暂时抑制其释放，而戒断期和渴求期则伴随着该系统在特定脑区的过度激活，这被认为与戒断时的负性情绪和复吸驱动有关。因此，KOR拮抗剂被研究用于治疗抑郁和预防应激诱导的复吸。

4. 学习与记忆：通常对记忆巩固有损害作用。

5. 其他功能：调节摄食行为（刺激摄食）、水平衡（作为利尿剂）和神经内分泌。

信号通路

强啡肽与KOR结合后，主要激活 Gi/Go蛋白 通路：

1. 抑制腺苷酸环化酶 → 降低cAMP。

2. 激活G蛋白偶联的内向整流钾通道 → 膜超极化。

3. 抑制电压门控钙通道 → 减少神经递质（如谷氨酸、GABA、多巴胺）释放。

4. 招募β-抑制蛋白，导致受体脱敏和内化。其中，β-抑制蛋白通路被认为与强啡肽/KOR系统介导的厌恶和烦躁行为密切相关。

临床相关性与疾病

• 抑郁症与应激相关障碍：强啡肽/KOR系统的过度激活被认为是导致抑郁样行为和快感缺失的重要机制。KOR拮抗剂（如JDTic、CERC-501）是潜在的新型抗抑郁药。

• 药物成瘾：靶向强啡肽系统是开发抗复吸治疗的重要策略。

• 慢性疼痛：强啡肽在神经病理性疼痛中的上调可能是一种代偿机制，但也可能导致痛觉紊乱。开发不穿过血脑屏障的外周KOR激动剂是镇痛研究的方向之一。

• 神经退行性疾病：在亨廷顿病和阿尔茨海默病中，观察到纹状体强啡肽能神经元的特异性丧失，但其病理意义尚不明确。

参考文献

1. Chavkin, C., & Koob, G. F. (2016). Dynorphin, dysphoria, and dependence: the stress of addiction. Neuropsychopharmacology, 41(1), 373-374. （经典综述，阐明强啡肽在应激与成瘾中的核心作用）

2. Bruchas, M. R., Land, B. B., & Chavkin, C. (2010). The dynorphin/kappa opioid system as a modulator of stress-induced and pro-addictive behaviors. Brain Research, 1314, 44-55. （详细论述强啡肽/KOR系统在应激和成瘾行为中的调节作用）

3. Weiss, F., et al. (2001). Compulsive drug-seeking behavior and relapse: Neuroadaptation, stress, and conditioning factors. Annals of the New York Academy of Sciences, 937, 1-26. （其中深入探讨了强啡肽在药物渴求和复吸中的角色）

4. Shippenberg, T. S., & Zapata, A. (2008). The dynorphin/kappa opioid receptor system in drug addiction. Journal of Addiction Medicine, 2(3), 118-126. （聚焦强啡肽/KOR系统在药物成瘾中的机制）

5. Al-Hasani, R., & Bruchas, M. R. (2011). Molecular mechanisms of opioid receptor-dependent signaling and behavior. Anesthesiology, 115(6), 1363-1381. （全面阐述了包括强啡肽/KOR系统在内的阿片受体信号机制）

注：强啡肽系统是理解“压力-负性情绪-成瘾”这一病理循环的关键分子枢纽。其功能远不止于疼痛调节，更深层地介导了心理应激向行为障碍的转化。针对该系统的药物研发（尤其是KOR拮抗剂）是神经精神药理学的前沿领域。