个体系统发生

免疫系统的个体发生遵循从非特异性免疫到特异性免疫的规律。机体出生后立即出现固有免疫（innate immunity），包括吞噬细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）等；适应性免疫（adaptive immunity）则需在出生后接触抗原才能产生，由淋巴细胞（T细胞和B细胞）介导。在系统发生（进化）上，最早出现的免疫形式也是非特异性免疫。例如，吞噬细胞参与的固有免疫在原虫和海绵等无脊椎动物中已经存在；NK细胞和淋巴细胞行使功能则是在脊椎动物出现之后；主要组织相容性复合体（MHC）的出现更晚。免疫球蛋白（Ig）在脊椎动物中的进化顺序是先有IgM，随后出现其他类别。淋巴结（lymph node）的发生最迟，虽始于鸟类，但到哺乳动物才完全发育。缺乏淋巴结则难以形成生发中心，进而影响免疫球蛋白的亲和力成熟和类别转换。

从无脊椎动物到脊椎动物的转变

固有免疫向适应性免疫进化的关键事件并非发生在无脊椎动物与脊椎动物之间，而是出现在脊椎动物的无颌类（如八目鳗）和有颌类（如鲨鱼）之间，时间大约在4.5亿年前。期间发生了两件重要事件：一是基因组两次大范围重复；二是携带有重组激活基因（RAG）的转座子插入到早期有颌类脊椎动物的基因组中。

RAG基因的作用

RAG基因编码的重组酶能够切割DNA上的重组信号序列（RSS），引起V(D)J基因重排，从而产生高度多样性的T细胞受体（TCR）库和B细胞受体（BCR）库。这是适应性免疫受体多样性的分子基础。与固有免疫受体直接由胚系基因编码、多样性有限不同，适应性免疫受体通过基因重排和体细胞高频突变（限于BCR）产生极其丰富的多样性。因此，系统发育中固有免疫与适应性免疫的分界线位于脊椎动物的无颌类和有颌类之间。

免疫球蛋白的进化以IgM为最早出现的形式，随后才出现了IgG、IgA、IgE等其他类别。淋巴结的出现使生发中心得以大量形成，从而驱动了抗体亲和力成熟和类别转换，这是产生高亲和力、不同类别抗体的必要条件。

• Flajnik MF, Kasahara M. Origin and evolution of the adaptive immune system: genetic events and selective pressures. Nat Rev Genet. 2010;11(1):47-59.
• Cooper MD, Alder MN. The evolution of adaptive immune systems. Cell. 2006;124(4):815-822.
• 马大龙. 免疫学原理. 科学出版社. 2013.
• 曹雪涛. 医学免疫学. 人民卫生出版社. 2018.
• Hirano M, Das S, Guo P, et al. The evolution of adaptive immunity in vertebrates. Trends Immunol. 2011;32(7):283-292.
• Boehm T, Swann JB. Origin and evolution of adaptive immunity. Annu Rev Anim Biosci. 2014;2:259-283.
• Litman GW, Rast JP, Fugmann SD. The origins of vertebrate adaptive immunity. Nat Rev Immunol. 2010;10(8):543-553.
• 陈慰峰. 医学免疫学. 人民卫生出版社. 2005.