乙酰辅酶A

乙酰辅酶A由以下部分组成：

• 腺苷-3',5'-二磷酸：提供辅酶A的基本骨架。
• 泛酰巯基乙胺：连接腺苷部分与乙酰基的关键链段。
• β-巯基乙胺：末端的-SH基团（巯基）与乙酰基形成高能硫酯键，生成乙酰-S-CoA。

其分子式约为C₂₃H₃₈N₇O₁₇P₃S，高能硫酯键的水解自由能约为-31.4 kJ/mol，使其能够作为有效的乙酰基供体。

乙酰辅酶A可通过以下主要途径生成：

此外，在真核细胞细胞质中，ATP-柠檬酸裂解酶可将线粒体输出的柠檬酸裂解为草酰乙酸和乙酰辅酶A，用于脂肪酸合成。

1. 三羧酸循环（能量产生）

乙酰辅酶A与草酰乙酸缩合生成柠檬酸，进入三羧酸循环，彻底氧化为CO₂和H₂O，并产生NADH、FADH₂及GTP（或ATP）。这是有氧呼吸中产生能量（约10-15 ATP/乙酰辅酶A）的最主要途径。

2. 脂肪酸合成（储能及膜脂）

在细胞质中，乙酰辅酶A是脂肪酸碳链延伸的直接底物。先羧化为丙二酸单酰辅酶A，再通过脂肪酸合酶（FAS）逐步合成棕榈酸等。

3. 酮体合成（肝）

在饥饿或糖尿病状态下，肝线粒体中过量的乙酰辅酶A缩合生成乙酰乙酰辅酶A，进一步生成乙酰乙酸、β-羟丁酸及丙酮（酮体），作为肝外组织的替代能源。

4. 胆固醇及类异戊二烯合成

乙酰辅酶A是甲羟戊酸途径的起始底物，最终生成胆固醇、类固醇激素、胆汁酸、辅酶Q及萜类化合物。

5. 乙酰化修饰

乙酰辅酶A作为乙酰基的直接供体，参与：

• 组蛋白乙酰化：调节基因转录活性（增多乙酰辅酶A通常促进转录激活）。
• 非组蛋白乙酰化：如p53、微管蛋白等，调控蛋白质功能与稳定性。
• 代谢酶乙酰化：如乙酰辅酶A合成酶自身被乙酰化而失活。

动/植物真核细胞中乙酰辅酶A不能自由穿过线粒体内膜。其主要跨区室运输机制包括：

• 柠檬酸-丙酮酸穿梭（线粒体 → 细胞质）：线粒体乙酰辅酶A与草酰乙酸缩合为柠檬酸，柠檬酸运出后，经ATP-柠檬酸裂解酶再生成乙酰辅酶A。
• 肉碱-乙酰转移酶系统：直接运输乙酰基，但通常不如柠檬酸穿梭活跃。

乙酰辅酶A的浓度与细胞能量状态和营养水平密切关联：

• 能量充足时（高ATP/AMP比）：丙酮酸脱氢酶被抑制（磷酸化失活），乙酰辅酶A进入脂肪酸及胆固醇合成。
• 能量不足时：乙酰辅酶A更多进入三羧酸循环供能。
• 乙酰辅酶A/辅酶A比值影响丙酮酸脱氢酶复合体、丙酮酸羧化酶及柠檬酸合酶活性。高比值反馈抑制丙酮酸脱氢酶，促进脂肪酸合成。

在代谢疾病（肥胖、糖尿病）中，乙酰辅酶A代谢失衡可导致脂毒性及胰岛素抵抗。

• 1945年：Fritz Lipmann 首次发现并命名辅酶A（CoA），提出其作为“活性乙酸”的载体。
• 1951年：Lipmann 等阐明乙酰辅酶A的完整结构，并于1953年获得诺贝尔生理学或医学奖。
• 1964年：Lynen 等揭示脂肪酸β-氧化及乙酰辅酶A硫解酶机制，获诺贝尔奖。

• 丙酮酸脱氢酶缺乏症：神经代谢性疾病，导致乳酸酸中毒及乙酰辅酶A生成障碍。
• 丙酮酸羧化酶缺乏症：影响糖异生及三羧酸循环回补。
• 乙醛酸代谢病（原发性高草酸尿症）：乙酰辅酶A间接影响草酸合成。
• 代谢综合征：靶向乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）治疗。