乙酰乙酸酯

乙酰乙酸酯（Acetoacetic ester），通常指乙酰乙酸乙酯（Ethyl acetoacetate, EAA），分子式 CH₃COCH₂COOC₂H₅，是有机合成中最重要的β-酮酯。其独特的活性亚甲基（-CH₂-）和酮羰基/酯基的协同效应，使其成为构建碳链和杂环的“万能砌块”。以下是其核心特性和应用的系统解析：

🔬 一、结构与化学特性

⚗️ 二、核心反应与应用

1. 烷基化反应（构建碳链骨架）

• 通式：
  $\ce{CH3COCH2COOEt ->[1. NaOEt][2. R-X] CH3COCHRCOOEt ->[NaOH][\text{水解}] CH3COCHRCOOH ->[\Delta][-\ce{CO2}] CH3COR}$

• 产物：

  • 单烷基化→取代丙酮（甲基酮）；

  • 双烷基化→二取代丙酮（如合成酮类药物）。

2. 克莱森缩合（Claisen Condensation）

• 两分子EAA在碱作用下缩合→乙酰乙酰乙酸乙酯（用于合成吡唑、嘧啶杂环）：
  $\ce{2 CH3COCH2COOEt ->[NaOEt] CH3C(O)CH[COOEt]C(O)CH3}$

3. 诺文葛尔缩合（Knoevenagel Condensation）

• 与醛缩合→α,β-不饱和酯（药物中间体）：
  $\ce{CH3COCH2COOEt + RCHO ->[吡啶] CH3C(O)CH=C(R)COOEt}$

4. 成环反应（杂环合成）

💊 三、在药物合成中的经典案例

1. 抗疟药氯喹（Chloroquine）侧链合成

   • EAA烷基化→水解脱羧→制得γ-氨基戊酮结构。

2. 维生素B1（硫胺素）

   • EAA与甲酸乙酯缩合→构建嘧啶环核心。

3. 非甾体抗炎药酮洛芬（Ketoprofen）

   • EAA双烷基化→苯甲酰丙酸衍生物。

🧪 四、实验操作要点

1. 储存与纯化

   • 避光密封（防止烯醇式氧化变黄），减压蒸馏纯化（沸点180℃）。

2. 反应条件控制

   • 烷基化需严格无水操作（钠/乙醇制乙氧负离子）；

   • 脱羧步骤需强碱水解+高温（防止副反应）。

3. 毒性防护

   • LD₅₀（大鼠口服）：3.98 g/kg，刺激呼吸道，操作时戴防毒面具。

⚠️ 五、乙酰乙酸乙酯 vs. 丙二酸二乙酯

💎 总结

乙酰乙酸乙酯是有机合成的“多面手”：

1. 结构特性：β-二羰基系统赋予其高反应性（烯醇化、酸性亚甲基）；

2. 合成价值：

   • 通过烷基化/酰基化构建C-C键，合成酮类、羧酸；

   • 通过缩合反应制备不饱和酯、杂环药物；

3. 应用场景：超70%的巴比妥类药物及多种抗生素依赖其合成。

警示：实验中需严防水分（避免乙氧负离子水解）！工业规模生产时优化脱羧步骤可降本增效。