肝素

肝素（Heparin）

肝素 是一种天然存在的抗凝血药物，属于糖胺聚糖（GAG）家族，广泛用于预防和治疗血栓性疾病。以下是其分类、作用机制、临床应用及安全性的系统解析：

一、肝素的基本特性

1. 来源与结构

   • 天然来源：主要从猪肠黏膜或牛肺中提取。

   • 化学结构：由硫酸化的二糖重复单元（葡萄糖胺和糖醛酸）组成，分子量范围广（3kDa-30kDa）。

2. 分类

   类型	分子量范围	特点
   普通肝素（UFH）	3kDa-30kDa	强效抗凝，需监测凝血功能（APTT），半衰期短（1-2小时），易被鱼精蛋白中和。
   低分子肝素（LMWH）	4kDa-6kDa	抗Xa因子活性为主，出血风险较低，皮下注射方便（如依诺肝素、达肝素）。
   超低分子肝素	<2kDa	实验性药物，靶向抗Xa因子，半衰期长。

二、作用机制

1. 抗凝血途径

   • 增强抗凝血酶III（AT III）：肝素与AT III结合，使其构象改变，加速抑制凝血酶（IIa因子）和Xa因子。

   • 抗Xa/IIa活性比：

     • 普通肝素：抗Xa/IIa ≈ 1:1。

     • 低分子肝素：抗Xa/IIa ≈ 4:1（如依诺肝素）。

2. 其他生物活性

   • 抗炎作用：抑制白细胞黏附和补体激活。

   • 抗病毒作用：阻断某些病毒（如SARS-CoV-2）与宿主细胞的结合。

三、临床应用

1. 适应症

• 血栓预防与治疗：

  • 深静脉血栓（DVT）、肺栓塞（PE）、急性冠脉综合征（ACS）。

  • 血液透析或体外循环中的抗凝。

• 妊娠期抗凝：

  • 低分子肝素为首选（不透过胎盘，安全性高）。

• 其他用途：

  • 弥散性血管内凝血（DIC）、某些自身免疫性疾病的辅助治疗。

2. 禁忌症

• 绝对禁忌：活动性出血、严重血小板减少（HIT）、肝素过敏。

• 相对禁忌：近期手术、消化道溃疡、出血倾向疾病。

四、不良反应与监测

1. 出血风险

• 高危因素：高龄、肾功能不全、联合抗血小板药物。

• 处理：

  • 普通肝素：鱼精蛋白中和（1mg鱼精蛋白中和100U肝素）。

  • 低分子肝素：鱼精蛋白部分中和（60%抗Xa活性）。

2. 肝素诱导的血小板减少症（HIT）

• 发生率：普通肝素约3%，低分子肝素<1%。

• 机制：IgG抗体识别肝素-血小板因子4（PF4）复合物，激活血小板导致血栓。

• 诊断：4T评分（血小板下降时间、程度、血栓、其他病因）+ HIT抗体检测。

3. 其他副作用

• 骨质疏松：长期使用（>3个月）可能降低骨密度。

• 高钾血症：抑制醛固酮合成，需监测血钾。

五、抗凝监测

六、新型肝素类似物与研究进展

1. 合成肝素类似物

   • 磺达肝癸钠（Fondaparinux）：选择性抗Xa因子，无HIT风险，用于术后血栓预防。

   • 艾多肝素（Idraparinux）：超长半衰期（80小时），每周一次皮下注射。

2. 解毒剂开发

   • Andexanet alfa：逆转Xa因子抑制剂（如利伐沙班），不适用于肝素。

七、总结

肝素是抗凝治疗的基石药物，普通肝素与低分子肝素各有优劣，需根据临床场景选择。使用中需警惕出血与HIT风险，严格监测凝血功能。新型肝素类似物和解毒剂的研发正推动个体化抗凝治疗的发展。