甲基丙二酸尿症

甲基丙二酸尿症(methylmalonicaciduria)或甲基丙二酸血症(methylmalonicacidemia)是先天有机酸代谢异常中最常见的病种，是多种原因所致体内甲基丙二酸蓄积的总称，于1967年首次被报道。近年来，其病因、诊断、治疗与遗传学机制逐步明确，随着质谱分析技术的普及，本症的流行病学资料亦不断更新。据报道日本发病率为2/9780，2/102200至2/16246，意大利1/61775，中国发病情况不详。

甲基丙二酸尿症病因复杂。遗传性甲基丙二酸尿症包括甲基丙二酰辅酶A变位酶酶蛋白(mutaseapoenzyme,mut)缺陷及其辅酶钴胺素(维生素B12)代谢缺陷，均为常染色体隐性遗传。甲基丙二酰辅酶A变位酶编码基因位于6p21，迄今已发现10种突变，以导致氨基酸互换的错义突变为多见。变位酶完全缺陷为mut0型，部分缺陷为mut-型。钴胺素代谢障碍包括5类：两种为腺苷钴胺素(AdoCbl)合成缺陷，即线粒体钴胺素还原酶(mito2chondrialCblreductase,CblA)缺乏，其基因定位为4q31.21和线粒体钴胺素腺苷转移酶(mitochodrialcobalaminadenosyltransferase,CblB)缺乏，其基因定位为12q24，3种为胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常所致腺苷钴胺素和甲基钴胺素(MeCbl)合成缺陷(CblC,CblD,CblF)。mut0，mut-，CblA和CblB型患者临床表现类似，仅有甲基丙二酸尿症。CblC，CblD，CblF型患者生化特点为甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症。根据患者对维生素B12的治疗反应，临床可分为维生素B12反应型和不反应型。维生素B12反应型患者多为辅酶合成缺陷，Cb1A，CblC，CblD，CblF型多为维生素B12反应型，Cb1B型中半数患者维生素B12有效。而维生素B12不反应型多为变位酶缺陷。

除上述遗传缺陷外，转钴胺素Ⅱ缺陷、慢性胃肠与肝胆疾病、长期素食、特殊药物治疗可导致维生素B12缺乏，引起甲基丙二酸尿症。母亲长期维生素B12摄入不足造成胎儿维生素B12缺乏，不仅引起母亲恶性贫血，亦将导致婴儿继发性甲基丙二酸尿症，造血功能障碍，神经系统发育异常。

曾有研究调查了173例新生儿尿甲基丙二酸及其母亲的血浆维生素B12及同型半胱氨酸浓度，证明出生6周内新生儿尿甲基丙二酸浓度与母亲的血维生素B12水平呈负相关，与母亲血液同型半胱氨酸浓度呈正相关。

甲基丙二酸是甲基丙二酰辅酶A的代谢产物，正常情况下在甲基丙二酰辅酶A变位酶及维生素B12的作用下转化生成琥珀酸，参与三羧酸循环。甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷或维生素B12代谢障碍导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，琥珀酸脱氢酶活性下降，线粒体能量合成障碍，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤。患者脑组织病理分析可见脑萎缩、弥漫性神经胶质细胞增生、星形细胞变性、脑出血、苍白球坏死、丘脑及内囊细胞水肿，均与线粒体功能不良有关。

曾有病理解剖发现患儿神经胶质细胞反应性增生，深部皮质、小脑颗粒层和胶质细胞发育不良，小脑、脑干、颈髓髓鞘化延迟。另有尸检发现肾脏、肺部血栓性毛细血管病、肝脏弥漫性脂肪变性、骨髓巨幼红细胞增生、严重胃黏膜发育不良伴胃炎。这些表现部分为胎儿时期代谢异常所致损害，部分为出生后有机酸毒性损害所致。

  起病
mut0型患者起病最早，80%在生后数小时至1周内发病，类似急性脑病样症状，如:拒乳、呕吐、脱水、昏迷、惊厥、酸中毒、酮尿、低血糖，早期死亡率极高，预后不良。mut-及Cb1A和Cb1B型患者多在生后1月后发病，Cb1C和Cb1D在新生儿期至成年发病者均有报道，Cb1F报道很少。

发作诱因
部分患者呈急性发病或间歇性发病，发热、感染、饥饿、疲劳、外伤等应激状态下机体能量需求增加，高蛋白饮食、输血等因素引起甲基丙二酸前身物质蛋氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、缬氨酸蓄积，丙戊酸、大环内酯类药物导致左旋肉碱消耗，甲基丙二酸排泄障碍，引起急性代谢紊乱。

一般表现
患者临床表现常无特异性，常常被误诊为一般围产期脑损害、败血症、急慢性脑病或脑变性病，常见喂养困难、呕吐、呼吸急促、惊厥、肌张力异常、嗜睡、智力、运动落后或倒退，急性期可见昏迷、呼吸暂停、代谢性酸中毒、酮症、低血糖、高乳酸血症、高氨血症、高甘氨酸血症、肝损害、肾损害，严重时脑水肿、脑出血。患者神经系统异常各不相同，多于婴儿期出现智力、运动落后，肌张力低下，变位酶缺陷患者常较钴胺素代谢异常患者神经系统损害出现早，并且严重。少数钴胺素代谢异常所致良性甲基丙二酸尿症患者可于成年后发病，甚至终身不发病。严重患者由于免疫功能低下，易合并皮肤念珠菌感染，常见口角、眼角、会阴部皲裂和红斑。随着
代谢紊乱的控制，患者皮肤损害逐渐恢复。

其它表现
甲基丙二酸尿症常导致多脏器损害。患者肝脏常明显肿大，肝功能异常。骨质疏松较为常见,严重时可导致骨折。肾小管酸中毒、间质性肾炎、高尿酸血症、尿酸盐肾病、遗尿症等慢性肾损害也屡见报道。严重患者合并溶血尿毒综合征，表现为微血管性溶血性贫血、血小板减少、肾功能衰竭、高血压。患者血液系统异常多见巨幼细胞性贫血、粒细胞减少，血小板减少，严重时甚至出现骨髓抑制。少数患者合并口炎、舌炎、角膜溃疡、一过性糖尿病等异常。甲基丙二酸尿症婴儿常表现为相似面容，如:高前额、宽鼻梁、内眦赘皮、三角形嘴。患者个体差异很大，即使相同缺陷的同胞亦轻重不同。

影像学异常
甲基丙二酸尿症患者脑CT、MRI扫描常见对称性基底节损害，以苍白球损害为主。婴幼儿患者白质发育落后、年长儿脑白质变性出现较早，随病情进展出现弥漫性脑萎缩。患者生后第1个月脑影像学可正常或白质变薄，1岁左右可发展为中到重度脑萎缩及白质发育落后。典型患者可见弥漫性幕上白质水肿和髓鞘化不良，亦可因弥漫性的颅内血管硬化导致脑积水。白质损伤可能与甲基化功能不良、非生理性的脂肪酸毒性有关。神经胶质细胞的增生与高半胱氨酸对内皮的毒性有关。

由于个体差异较大，临床误诊率较高，对于原因不明的呕吐、惊厥、酸中毒、肌张力异常、发育落后、呼吸困难等患儿应及早进行有关检查，尿酮体测定、血气分析、血氨、血糖、心肌酶谱等一般生化检查均有助于诊断。气相色谱2质谱联用分析尿、血、脑脊液有机酸定量检测是确诊本症的关键方法。正常人尿甲基丙二酸浓度<2mmol/mol·肌酐，24h的排出量<5mg，在甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷的患者尿甲基丙二酸浓度为270～13000mmol/mol·肌酐，24h总量可达240～5700mg。由于丙酸蓄积，患者尿32羟基丙酸和甲基枸橼酸浓度亦明显增高。经治疗后患者尿甲基丙二酸排出可明显减少。正常人血浆难以检出甲基丙二酸，患者可达200～2500mmol/L。脑脊液甲基丙二酸浓度与血浆浓度接近。应注意排除新生儿期其它原因引起的酮症酸中毒、钴胺素缺乏和其他原因所致同型半胱氨酸血症。

本症的病型分析需依赖皮肤成纤维细胞、淋巴细胞、肝组织纤维母细胞酶学分析或基因诊断。通过胎盘绒毛细胞、羊水细胞酶学检查、母亲尿液及羊水甲基丙二酸测定，可进行本症的产前诊断，国内外取得了成功的经验。曾有患儿经产前检查证实为脱氧腺苷钴胺素合成酶缺陷，在出生前接受钴胺素治疗，得到了有效的控制。

本症急性期的治疗应以补液、纠正酸中毒为主，必要时进行腹腔透析或血液透析，同时，应保证热量及液体供给以减少机体蛋白分解，必要时给予小量胰岛素，限制天然蛋白质的摄入。鉴于重症患儿或代谢性酸中毒急性发作期死亡率极高，临床高度怀疑时，可在确诊前进行治疗，如中止蛋白质摄入、静脉补液、肌注大剂量维生素B12。

对所有甲基丙二酸尿症患者应首先进行大剂量维生素B12试验治疗，1mg/d肌肉注射，3～5d，对照治疗前后尿甲基丙二酸浓度，判断对维生素B12的反应性。通过大剂量维生素B12试验治疗不仅可以争取治疗时机，挽救维生素B12反应型患者，亦有助于病型诊断，指导长期治疗。

维生素B12无效型以饮食治疗为主，理想方式为限制天然蛋白质，补充去除异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苏氨酸的特殊治疗奶粉，婴幼儿期天然蛋白质每日摄入量应控制在1.0～1.2g/kg。维生素B12有效型其维生素B12长期维持剂量为1mg每周至每月肌肉注射1次或每日口服甲基钴胺素500～1000μg，中等量蛋白质摄入，使血、尿甲基丙二酸浓度维持在理想范围。

由于甲基丙二酸、丙酸等有机酸蓄积，生成相应酯酰化肉碱，导致肉碱消耗增加，补充肉碱可促进酯酰肉碱排泄，增加机体对自然蛋白的耐受性，不仅有助于急性期病情控制，亦可有效地改善预后。急性期可采用静脉或肌内注射肉碱每日100～200mg/kg，缓解期每日30～60mg/kg，长期维持。对于合并同型半胱氨酸血症的患者，应给予甜菜碱(betaine)补充治疗(1000～3000mg/d)，降低血液同型半胱氨酸浓度，改善患儿神经系统情况。

该病的预后取决于病型、发现早晚及长期治疗的合理性。但有人认为发病的早晚与中枢神经系统的预后及生命的长短无关。钴胺素合成缺陷者发病较变位酶缺陷者晚，经过治疗后大多能存活。mut0型预后最差，维生素B12不反应型预后不佳，Cb1A型预后最好。神经功能损害的轻重与高氨血症、代谢性酸中毒等持续时间的长短有关，通过早期诊断和治疗可降低死亡率，减少神经系统后遗症。

  例1
男，71h。因呼吸困难，拒乳11h入院。系第1胎，第1产，孕40+2周顺产，新法接生，生后Apgar评分1min9分，5、10min均为10分。生后10h开奶，母乳喂养，吸吮有力。生后60h出现拒乳、呼吸困难，遂入院。父母非近亲结婚，母孕期体健。体检：体温36.3℃，呼吸66次/min，脉搏140次/min，体质量2700g。足月新生儿貌，反应差，哭声弱，全身皮肤中度黄染，前囟平坦，口周发绀，呼吸急促，三凹征阳性，双肺呼吸音粗，未闻及干、湿性啰音，心音有力，律齐，腹软，肝肋下3cm，质软，四肢肌张力低，新生儿反射减弱。头颅CT示后纵裂内可见稍高密度影，考虑为蛛网膜下腔少量出血。血常规、血CRP、脑脊液常规均正常，尿蛋白(+)，血清BUN水平为12.4mmol/L，Cr160.0mmol/L，肝功能异常，血清ALT35.1mmol/L，AST91.6mmol/L，血糖5.6mmol/L，血氨39.0μmol/L，乳酸3.3mmol/L，β羟丁酸1.62mmol/L，丙酮酸218μmol/L。血气分析：pH7.084，二氧化碳分压[p(CO2)]1.33kPa，氧分压[p(O2)]14.27kPa，实际碳酸氢盐(HCO-3)2.6mmol/L，剩余碱(BE)-27mmol/L，Na+150mmol/L，K+5.6mmol/L，Ca2+1.0mmol/L。予纠酸、支持治疗，1d后复查血气分析、电解质恢复正常。入院第2天抽搐3次，予水合氯醛止抽后未再抽搐。北京大学第一医院气相色谱分析提示尿液甲基丙二酸水平为249.32μg/(mg·Cr)，32羟基丙酸水平为15.46μg/(mg·Cr)、甲基枸橼酸水平为5.78μg/(mg·Cr)；血浆同型半胱氨酸4.22μmol/L，尿液同型半胱氨酸水平为8.74μmol/L，支持诊断甲基丙二酸尿症。予限制天然蛋白质，补充特殊氨基酸粉，维生素B12肌内注射1mg/次，1次/周;叶酸5mg/d；左旋肉碱500mg/次,2次/d。治疗1个月患儿一般情况好转，饮食、睡眠好，呼吸平稳，反应好，哭声响亮，心肺肝脾未见异常，四肢肌张力和反射正常。血气分析和肝肾功能正常。出院后随访至今，患儿智力和运动发育明显落后，3个月后复查头颅CT示前纵裂、外侧裂增宽，脑白质变薄。

例2
女，27h。因吃奶差24h入院。系第1胎，第1产，孕40+1周顺产，新法接生，生后1、5和10minApgar评分均为10分，羊水Ⅲ度污染，量中等，胎盘和脐带无异常。生后3h开奶，混合喂养，吃奶差，无呕吐，反应欠佳，遂转入儿科。父母非近亲结婚，母孕期体健。体检：体温36.5℃，呼吸46次/min，脉搏140次/min，体质量2800g。足月新生儿貌，反应欠佳，全身皮肤无黄染，前囟平坦，心肺听诊正常，腹软，肝肋下1cm，质软，四肢肌张力正常。入院后吃奶好转，20～30mL/次，2～3h/次，入院第2天，出现频繁呼吸暂停，反应差，面色发绀，呼吸急促，三凹征阳性，四肢末端稍凉，四肢肌张力减低。急查血气分析显示：pH6.991，p(CO2)7.47kPa，p(O2)7.47kPa，HCO-39.2mmol/L，BE-24mmol/L，Na+136mmol/L，K+5.1mmol/L，Ca2+1.1mmol/L，血糖5.2mmol/L。头颅CT示双侧额叶及双枕叶脑白质密度弥散性减低，脑后纵裂密度稍增高，边缘稍模糊。血WBC3.2×109L-1，RBC5.6×1012L-1，Hb177g/L，PLT10×109L-1。脑脊液常规和生化、血CRP、肝肾功能正常。予反复纠酸，共予碳酸氢钠60mL，及呼吸支持等治疗。代谢性酸中毒呈进行性加重，考虑先天性代谢性疾病：氨基酸代谢异常。经积极抢救14h后死亡，1周后北京协和医院气相色谱2质谱分析报告为甲基丙二酸尿症。

苯酮尿症	单基因病	低血钾周期性麻痹	镰刀型细胞贫血症	染色体病
唐氏综合症	先天代谢障碍	先天畸形	着色性干皮病	21三体综合征