脑常染色体显性遗传脑动脉病

CADASIL病

CADASIL病，又称之为遗传性多发梗死痴呆病，伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传脑动脉病，是近几年来发现的一种特殊类型的脑血管病或血管性痴呆病。

CADASIL为英文cerebralautosomaldominantarteriopathywithsubcorticalinfarctsandleukoencephalopathy，缩写CADASIL。主要为成年发病的一种遗传性脑血管病，发病平均年龄45岁，临床表现为反复发作的卒中和后期进行性痴呆。
1993年Tournier-Lasserve提出了CADASIL病的概念，次年5月在法国巴黎召开了第一届国际CADASIL病会议。从此，CADASIL病得到了广泛承认。CADASIL病的家系已被世界多个国家发现，追踪报道，先后报道了二十余个家系数百名患者。该病可能在世界范围内分布。
目前的研究认为，CADASIL由Notch3基因突变引起。该基因定位于染色体19p13，由33个外显子组成，其编码的Notch3受体有2321个氨基酸残基。70％～80％的Notch3基因突变发生在外显子3和4，以外显子4突变最多见。该基因的突变可引起一系列的生化、病理生理学和血流动力学改变。

本病的首发症状各异，主要包括以下几方面：
1.脑卒中发作(85％)：脑缺血发作，如短暂性脑缺血发作(TIA)和缺血性卒中是最常见的表现，见于85％的有症状CADASIL患者。发病年龄30～70岁，平均46岁。缺血发作表现为典型的腔隙性梗死(纯运动性卒中、共济失调性轻偏瘫、构音障碍—手笨拙综合征、纯感觉性卒中或感觉运动性卒中)。反复发生脑缺血发作常导致步态障碍、尿失禁和假性球麻痹。一些无症状的致病基因携带者脑MRI可发现梗死灶。多数学者认为这些病变最终将导致肢体残障和认知功能下降。
2.认知功能障碍（或痴呆）：是第二常见的表现，约见于60％（30％～90％，差异与年龄组有关）的患者。表现为发作性记忆力、注意力、执行和视空间功能障碍，常伴有精神运动迟缓和兴趣范围的缩窄。认知功能下降多呈缓慢、阶梯式进展，逐步恶化，65岁前发生痴呆的患者约2／3。
3.情感障碍：也是最常见的精神症状，约见于20％～30％的CADASIL患者。部分患者可发展为重度抑郁。其他表现包括躁狂抑郁、躁狂、幻觉和妄想等，推测这与尾状核和豆状核的缺血损伤有关。CADASIL患者可出现精神分裂症为罕见情况。
4.先兆型偏头痛：偏头痛发作是本病最早的临床表现之一，约见于30％的患者，平均发生年龄为25岁，但偶有偏头痛发生在20岁以前的。先兆症状常涉及视觉和感觉系统。也有部分患者表现为偏瘫型偏头痛、基底动脉型偏头痛或只有先兆症状，有时很难与缺血发作相鉴别。偏头痛发作可能是反复缺血或者潜在的血管病引起并导致白质病变，也可能与脑的小动脉功能异常和软脑膜及皮质血管受累有关。总之，CADASIL发生有先兆型偏头痛的机制尚未明了。
其他表现：约10％的患者出现癫痫发作，偶有发生脊髓梗死和颅内出血的报道。

①CSF检查通常正常；②无脑血管的危险因素，检查必须排除所有已知散发的、脑缺血的遗传性因素：凝血病，MELAS综合征(线粒体肌病、脑病、乳酸酸中毒和卒中样发作)，Fabry’s病，异常脂蛋白血症，脑淀粉样血管病和高胱氨酸尿症。在首先报道的家系中有2例存在免疫球蛋白病，但其他的家系中却未发现。③神经影像学：有症状的患者MRI总有异常发现。T2加权像显示均匀分布的点状和结节状高信号，尤其是侧脑室周围和半卵园中心、基底节和脑桥等。病灶的空间分布有助于CADASIL的诊断，颞叶前部和外囊受累对于区分CADASIL和高血压引起的小血管病变有较高的敏感性和特异性。Markus等发现本病89％的患者有中到重度颞叶前部受累，93％有外囊受累。而长期高血压引起的白质缺血改变主要位于侧脑室周围。CT扫描可能发现白质和基底节的病灶。因此，MRI检查对诊断CADASIL病是重要的。脑血管造影一般无异常，偶有严重的小动脉狭窄。④PET检查提示1例严重基底节损伤的躁狂患者皮质代谢降低。

四.病程与预后CADASIL的总病程即使在同一家系内差异也很大，部分患者直到70岁才出现症状，另一部分患者在50岁之前已有严重残障。平均发病年龄45岁，无性别差异，发病早的患者不一定进展快，从发病到死亡在3～43年，一般病程为10~30年（平均23年）。