克拉伯病

克拉伯病由丹麦儿科医师Krabbe于1916年首先报道，当时称为婴儿家族性弥漫性硬化，后来也称之为Krabbe病。本病也有专家主张归类于神经系统细胞器疾病，为一种溶酶体病。是婴儿一种致死性疾患，特征是进行性智力障碍，瘫痪，失明，耳聋及假延髓瘫痪，家族中有缺乏半乳糜神经酰胺酶的病史。

中文名：克拉伯病
英文名：Krabbedisease
别　名：半乳糖脑苷类脂沉积病；半乳糖酰基鞘氨醇脂沉积症；克拉贝病；Krabbe病；婴儿家族性弥漫性硬化；infantilefamilialdiffusesclerosis；galactosylceramidelipidosis

克拉伯病(Krabbedisease)于1916年由丹麦儿科医师Krabbe首先报道因此称为Krabbe病，依据其临床特点，亦称为婴儿家族性弥漫性硬化(infantilefamilialdiffusesclerosis)，为常染色体隐性遗传代谢性疾病突变基因位于14p。

克拉伯病的基因缺陷引起半乳糖脑苷-β-半乳糖苷酶缺乏，是导致主要累及脑白质的遗传代谢性疾病。本病预后极差婴儿型者常于1岁之内病故。晚发者可生存至10岁左右目前尚未查到权威性的较全面的发病率统计学资料。本病十分罕见有文献报道发生率约为1/5万新生儿。随着病情发展临床症状体征多样特别是应注意合并的智能发育迟缓、失明、失聪、肺部感染、跌伤等。

至今为止尚未查到权威性的较全面的发病率统计学资料。本病十分罕见有文献报道发生率约为1/5万新生儿。克拉伯病为常染色体隐性遗传病，由于β-半乳糖脑苷酶缺乏致使β-半乳糖脑苷沉积。病变表现为大脑和脊髓白质广泛髓鞘形成不良，但皮质下弓状纤维不被累及。在白质中出现特征性的上皮样及球样细胞，后者直径20～40μm，胞浆中的半乳糖脑苷呈PAS染色阳性，苏丹黑染色弱阳性。电镜观察可见该细胞含有空管状包含体，其中有不规则结晶。此外可见局灶性神经元丢失，轴索消失和反应性星形胶质细胞增生。周围神经轻度灶性髓鞘形成不良，Schwann细胞和巨噬细胞含有PAS阳性物质，但很少形成典型球样细胞。

本病为常染色体隐性遗传突变基因位于14p患儿基因缺陷体内半乳糖脑苷-β-半乳糖苷酶缺乏导致脑白质内有许多半乳糖脑苷的沉积而发病。

克拉伯病是由于溶酶体中的半乳糖脑苷脂酶缺乏所致。该酶的编码基因位于14q2l～q3l，其突变造成的酶活力缺陷使半乳糖脑苷脂不能降解成神经酰胺和半乳糖。其病理变化的特征是：脑白质中有大量球形多核细胞（球形细胞是胞内充满未降解的半乳糖脑苷脂的血源性巨噬细胞），髓鞘质和少突神经胶质大量丧失；脑白质中星形细胞神经胶质增生，外周神经通常可见到节段性脱髓鞘变、轴突退行性变、纤维化和巨噬细胞浸润等病变。

本病是常染色体隐性遗传病，其发病率约为1/10万～1/20万。在临床上可分为两型。

婴儿型患儿多数在3～6个月时发病，首发症状以易激若、阵哭、淡漠或呕吐等喂养困难为主，多数伴有营养不良；病情发展迅速，很快即出现进行性躯干和四肢肌张力降低、肌阵挛、腱反射亢进和锥体索征阳性；1岁时即可发生眼震颤、斜视等，旋即视神经萎缩、失明；少数患儿听力亦丧失。晚期患儿肌张力亢进，常呈角弓反张，多数在2岁以内死于呼吸困难或肺部感染。

晚发型约占全部krabbe病患者的10%～15%。发病年龄自15个月～10岁不等，但多数在5岁以前；临床症状与婴儿型相似。初起出现进行性的行走困难，或痉挛性单侧下肢瘫痪或偏瘫最先出现，数周或数月后出现双侧锥体索征；半数以上患儿可见深腱反射消失、神经传导速率减低等外周神经被侵犯的征象。随着病程延长，神经系统症状日益加重，由于视神经脱髓鞘变所致的失明常见，患儿或迟或早出现智能衰退和行为异常，但癫痫发作不多见。病程长短不一，多数在起病2～5年后出现四瘫和痴呆，少数可长达10～20年。

本病的实验室特征是：脑脊液中蛋白质含量异常增高；神经传导速率降低；脑部磁共振扫描可见脑室周围和顶枕叶部有脱髓鞘病变。确诊必须依据对半乳糖脑苷脂酶活力的检测，通常采用外周血白细胞进行；产前诊断可采取培养羊水细胞或绒毛活检进行酶学检测。

因患儿基因缺陷导致半乳糖脑苷-β-半乳糖苷酶的缺乏主要病理改变局限于中枢神经系统白质，表现为受累白质中有大量的球状细胞(globoidcells)细胞内有许多半乳糖脑苷的沉积，胞质不规则，含数个细胞核有滑面内质网和许多游离的核糖体此外，白质中明显髓鞘脱失，继发星形细胞和胶质增生。半乳糖脑苷脂经过酶的催化，水解为神经酰胺和半乳糖。当酶缺乏时，半乳糖脑苷脂乃沉积于脑内。半乳糖脑苷脂是髓鞘的重要成分，在神经系统发育阶段髓鞘不断代谢和更新，这时由于酶缺乏而半乳糖脑苷脂不能分解就沉积在细胞中并呈星形，脑白质就出现大量含有沉积物的星形细胞。脑内酶活性是正常的10%。中枢神经白质受累同时，周围神经之升层神经膜细胞(施万细胞)亦可受累出现节段性髓鞘脱失、间质增生等病变视神经可以同样受累。但是周围神经轴突常可保持完善。

典型的症状为临床诊断提供参考。检测患者血白细胞及血清培养的成纤维细胞中半乳糖脑苷-β-半乳糖苷酶活性缺乏，为诊断确定的主要依据注意与其他婴儿常见遗传性神经系统疾病，根据白细胞或皮肤成纤维细胞内半乳糖脑苷酶的活性测定可以确诊，出现明显的体温调节障碍进行性的智能减退、锥体束症状和体征及视力障碍等，应考虑本病白细胞或皮肤成纤维细胞的β-半乳糖苷酶的活性测定可确诊。如神经鞘磷脂沉积病婴儿型Gaucher病Tay-Sachs病、Farber病、嗜苏丹性脑白质营养不良相鉴别。

实验室检查

1.脑脊液检查蛋白定量升高明显。

2.血清培养的成纤维细胞中测定半乳糖脑苷β半乳糖苷酶活性缺乏。

其它辅助检查

1.脑电图呈非特异性慢波或局灶性慢波。

2.脑CTMRI扫描可见双侧内囊和基底核对称性密度增高。

3.肌电图检查表现为去神经支配和运动感觉神经传导速度减慢。

迄今仍无满意的治疗方法，目前骨髓移植在Krabbe病鼠模型中已取得成功。本病确诊是根据白细胞或皮肤成纤维细胞的酶活性测定。杂合子的酶活性在正常与患者之间。产前诊断已有可能。遗传咨询很重要。治疗无特异方法，主要是支持疗法和对症。溶酶体酶代替疗法和骨髓移植仍在动物实验阶段。

本病预后极差。婴儿型者常于1岁之内病故晚发者可生存至10岁左右遗传代谢性疾病治疗困难，疗效不满意预防显得更为重要预防措施包括避免近亲结婚，推行遗传咨询、携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等防止患儿出生。