工业毒物中毒性周围神经病

工业毒物中毒性周围神经病（industrialpoisoningperipheralneuropathy），是以周围神经为主要靶器官的毒物有丙烯酰胺、正己烷、二硫化碳、三氯乙烯、氯丙烯、甲基正丁基甲酮、环氧乙烷、铅、砷、铊，和某些有机磷酸酯类化合物，如敌百虫、敌敌畏、甲胺磷、对硫磷、乐果、氧化乐果、马拉硫磷、丙胺氟磷、磷酸三邻甲苯酯(TOCP)等；急性一氧化碳中毒时可出现单神经损害的周围神经病。工业毒物所致周围神经病在临床上多表现为多发性神经病。一般起病隐袭，渐进发展，表现为肢体远端对称性感觉、运动及腱反射减退或消失，亦或伴有自主神经功能障碍。周围神经病的基本组织病理变化主要有华勒变性、轴索变性、节段性脱髓鞘、轴索萎缩四种。

 

工业生产中的原料、中间产物和最终产品对人体具有毒性称为工业毒物其中有些可选择性地损害周围神经引起中毒性周围神经病在工业毒物的生产运输、保管和使用过程中由于防护不当，可通过呼吸道和皮肤吸收毒物造成所谓职业中毒性周围神经病。能引起周围神经病的工业毒物的种类很多主要包括以下几类：
1.金属和类金属类铅、铋锑铊汞、砷及其化合物。
2.有机溶剂或有机化合物苯、汽油甲醇正己烷甲基正丁基酮二硫化碳三硝基苯酚四氯化碳三氯乙烯、氯丙烯、溴甲烷。
3.高分子聚合物氯乙烯、苯乙烯、丙烯酰胺丁二烯
4.窒息性气体一氧化碳。
5.农药有机磷氨基甲酸酯类。

工业毒物中毒主要见于职业性中毒，解放以来中国已多次修订《中华人民共和国职业病防治法》。各类工业毒物中毒的病例报道并不罕见，但未见有关部门公布较权威的全面的流行病学统计资料。

在神经系统中，周围神经是毒物作用最常见的靶器官。如在工农业生产中接触神经毒物不注意防护时，即有可能引起职业性中毒性神经病，而中毒性神经病也是许多药品不良反应的表现之一。由于神经病理技术的发展，现已有可能从亚细胞水平上将一些毒物或药物按其作用在周围神经组织引起的病理特点进行分类神经元轴索。但绝大多数的中毒性神经病都属于工业毒物中毒性周围神经病，早期工业毒物中毒性周围神经病的超微结构改变可有不同，晚期则皆发展为沃勒变性；仅少数毒物或药物引起节段性脱髓鞘的病变，故不能从病理形态学表现来确定病因。

除极少数工业毒物如六氯酚主要损害施万(雪旺)细胞，引起脱髓鞘周围神经病外，绝大多数工业毒物中毒所引起的周围神经损害为轴突变性。以周围神经为主要靶器官的毒物有丙烯酰胺、正己烷、二硫化碳、三氯乙烯、氯丙烯、甲基正丁基甲酮、环氧乙烷、铅、砷、铊，和某些有机磷酸酯类化合物，如敌百虫、敌敌畏、甲胺磷、对硫磷、乐果、氧化乐果、马拉硫磷、丙胺氟磷、磷酸三邻甲苯酯(TOCP)等；急性一氧化碳中毒时可出现单神经损害的周围神经病。

不同化学毒物在周围神经的靶部位不同绝大多数侵犯远端轴突，碲、铅、顺丁烯二酸、六氯苯酚和6-氨基烟酰胺主要侵犯施万细胞和髓鞘；乙醇、甘油硫乙胺主要侵犯神经束膜，在工业毒物引起轴突损害的过程中，轴浆运输系统的功能状态和受损程度起着重要的作用工业毒物对轴浆运输系统的影响主要有以下3个方面：
1.破坏能量代谢过程，使轴浆运输的能量代谢发生障碍动力蛋白的活性受到抑制。
2.损害轴突的骨架结构
3.改变轴突或胞体内质膜的离子通透性破坏轴浆离子平衡。轴浆运输还可以把亲神经的毒物逆向转运到细胞体，使细胞合成神经递质和神经丝减少轴突直径变小远端因营养障碍而发生变性。

周围神经病的基本组织病理变化主要有以下四种：
华勒变性：致病因素直接使神经纤维受损后发生的变性，称为华勒变性。病变发生后2～3h，其断端远侧的轴索和髓鞘很快自近端向远端发生变性、碎裂，由巨噬细胞吞噬，断端近侧的轴突和髓鞘亦可有同样的变化，但一般只到最近的一两个郎飞结而不再继续。若断端离细胞体太近，则细胞体也可以发生变性解体而死亡。神经再生于24h后发生，生长速度一般为3～4mm/24h，需历时10d左右，临床功能恢复需3～6个月。

轴索变性：主要见于代谢或中毒性病因造成周围神经轴索损伤，在代谢或中毒引起营养障碍时，神经细胞蛋白质合成障碍，不能供给轴索远端营养，故出现自远端开始向近端发展的轴索变化，相似于华勒变性的轴索变化，可见到节段性脱髓鞘。继发髓鞘崩溃，病变呈多灶性分布，多由末端向近端发展，可影响到胞体的代谢，但胞体多数完好。严重病例，轴索远端亦可产生类似华勒变性的改变，轴索变性后运动终板也会随之变性，所支配的肌纤维萎缩。

节段性脱髓鞘(或称髓鞘病)：主要见于免疫介导的自身免疫病，Guillain-Barre综合征，并可见于白喉性神经病和遗传性周围神经病或后天代谢障碍性疾病。病理特点为原发性节段性脱髓鞘，轴索仍能完整保留，近端神经根受损严重，因此肌肉萎缩较少，但严重的节段性脱髓鞘也可继发轴突变性而致肌肉萎缩。

轴索萎缩(或称神经元神经病)：主要见于感染、中毒、代谢及遗传等致病因素，可分别累及感觉、运动和自主神经的神经元，造成原发性神经细胞生化代谢紊乱及形态学改变，表现为细胞变性、崩解和死亡。继发性改变为轴索变性坏死，无再生现象，出现感觉性共济失调。如抗癌药阿霉素中毒。无论哪种原因引起的周围神经损害，只要细胞体完好，其神经纤维都有很强的生长能力，以每天l～5mm的速度增长。生长速度的快慢与损伤的部位、程度、病因有关，离胞体愈近，生长速度愈快，挫伤要比断伤好。因此周围神经断裂后，必须两个断端很好对合，必要时要实行显微手术。

有些毒物(如正己烷)还可以破坏轴突内神经丝和微管的正常结构，使神经丝从微管上脱离，被快速转运至轴突远端，神经丝在远端产生积聚导致远端轴突肿胀变性。铅可抑制神经丝和微管的慢转运，破坏轴突的骨架系统砷可与线粒体内的巯基酶结合，形成稳定的二巯基酯类，干扰能量代谢，影响轴浆运输的动力系统甲基汞可以使轴突内的微管解聚，阻断轴浆的顺向和逆向运输

1、工业中毒
工业毒物引起的周围神经病的一般表现工业毒物引起的周围神经病的发病多缓慢隐袭少数为急性起病(如铊中毒)。还有一些毒物在急性中毒时不出现周围神经损害的临床表现而在1～8周后的中毒恢复期出现多发性周围神经病的症状和体征，称为迟发性周围神经病，主要见于多种有机磷农药和三氧化二砷中毒，工业毒物慢性中毒引起的周围神经病多在接触毒物一定时间后出现四肢远端对称性运动感觉神经病表现为手足麻木发凉，四肢呈手套袜套样的感觉减退急性铊或砷中毒以及有机磷中毒后迟发性周围神经病，可有显著的肢体疼痛和痛觉过敏。运动可同时受累表现为肢体远端肌力减退，肌肉萎缩和足下垂，跟腱反射减低或消失。有一些工业毒物引起的周围神经病，因其对神经的损害有一定的选择性，因而临床表现具有某些特征。如丙烯酰胺中毒以肢体远端的帕氏小体和肌梭内螺旋神经末梢受累较早，因此震动觉和跟腱反射早期即消失氯丙烯中毒神经病时，有明显的肢体远端痛觉和触觉障碍，而位置觉保存完好。二甲基氨基丙氰中毒时选择性损害支配膀胱的神经而导致尿潴留，铊中毒时不仅损害肢体的周围神经而且脑神经运动纤维也受累，临床出现眼睑下垂复视和面肌麻痹。急性中毒性周围神经病起病急，发展快，主要表现有以下几方面：

感觉障碍：表现为四肢远端麻木、刺痛或感觉异常，小腿酸胀；体征为四，肢远端深感觉(震动觉、位置觉)及浅感觉(痛觉、触觉、温觉)减退或消失，典型者呈手套、袜套样分布。如急性铊中毒时，手指、脚趾及阴茎对疼痛异常过敏，轻触皮肤即剧痛难忍，甚至不能站立及行走。

运动障碍：表现四肢远端力弱，双下肢沉重乏力，不能走远，跑步困难，下楼或下坡时易屈膝摔倒，双手指无力，提重物困难，双手精细动作受影响，严重者四肢远端可完全麻痹，出现肌肉萎缩等。根据受累神经数目可有单发性及多发性周围神经病变之分，如慢性铅中毒累及桡神经、腓神经引起垂腕、足下垂。按病程分可有急性、慢性、复发性、进行性、迟发性之分，如敌百虫、敌敌畏、有机磷等一般在急性中毒后3周左右出现周围神经病，称之为迟发病周围神经病。

腱反射降低：四肢腱反射对称性减退或消失，以跟腱反射较多见。

脑神经受累：一些毒物可伴有脑神经障碍为主的周围神经病，如三氯乙烯损及三叉神经感觉支，出现面部感觉减退、角膜反射减退或消失；急性铊中毒可使动眼神经、面神经、三叉神经受损，致面肌瘫、面部发麻和角膜反射消失；甲醇中毒时出现视神经损害较多见。

自主神经功能障碍：表现为肢端发凉，手足多汗，肤色发紫，手掌、足跖、皮肤干燥皱裂，指、趾过度角化或脱屑，甲松脆而失去光泽，肢端皮肤温度降低或双侧皮肤温度不对称，肢端血流图示血流量减少。

2、几种常见的工业毒物中毒性周围神经病：
(1)汞中毒：常见于电子化学工业和制药业。汞分无机汞(元素汞或汞盐)和有机汞两种形式中毒时所引起的临床表现明显不同有机汞(如甲基汞)中毒主要损伤中枢神经系统累及大脑皮质和小脑，周围神经的损害主要在后根节，前根不受累。临床表现为语言障碍共济失调、管状视野、听力障碍和严重的精神症状感觉障碍表现为口周、舌和四肢远端麻木元素汞中毒主要以周围神经损害为主其特点为肌无力和肌萎缩症状明显重于感觉症状，有时易与ALS混淆。

(2)砷中毒性周围神经病：是最常见的重金属中毒周围神经病可由于慢性接触或一次性经消化道摄入中毒剂量而发病。急性中毒患者多在染毒后4～6周后开始出现症状，并在数天内达到高峰。慢性砷中毒性周围神经病的起病隐匿，发展非常缓慢。感觉受累是砷中毒性周围神经病的早期症状，表现为双下肢疼痛和感觉异常，四肢远端手套袜套样的感觉减退，运动觉和位置觉明显受累感觉症状发生数天之后，开始出现肌无力，表现为双下肢进行性完全性弛缓性瘫痪，有时可累及上肢腱反射常消失皮肤损害常见皮肤色素沉着过度角化症和指甲改变(Mees线)。
神经电生理检查示神经传导速度多正常或轻度减慢感觉诱发电位的波幅明显降低急性期尿砷阳性尿砷浓度大于0.1mg/L即为异常急性中毒时通常大于1mg/L。砷中毒后2周内便可在头发内检出砷，且可持续数年每100mg头发内砷含量超过0.1mg即可视为砷中毒。

(3)铅中毒周围神经病：只见于成人，婴儿铅中毒可导致脑损害。铅可经肺皮肤和肠道吸收。职业铅中毒见于陶瓷上釉电池制造和油漆工人。与其他的重金属中毒不同铅中毒周围神经病主要累及运动纤维多无感觉症状和体征早期累及桡神经支配的腕伸肌和指伸肌表现为垂腕和伸指无力以后逐渐累及上肢其他肌肉肱桡肌通常不受累偶尔也可累及下肢极少情况下可同时出现上运动神经元和下运动神经元损害的体征，此时易与ALS混淆此外铅中毒还可引起腹痛尿酸盐潴留和痛风。实验室检查可发现有贫血脑脊液蛋白轻度升高，血清尿酸增加血铅水平升高血铅浓度大于70μg时即可视为异常。尿铅和尿卟胆原的排泄也增加在血铅水平偏低的患者，应用依地酸钙钠(sodiumcalciumedetate)25mg/kg8小时1次口服24h尿铅可达500mg，此时对诊断有重要意义铅中毒周围神经病的神经传导速度检测多正常。

(4)铊中毒：铊是灭鼠药的主要成分铊中毒与铅中毒相似，在儿童主要影响中枢神经系统在成人可导致周围神经损害。铊中毒时感觉和自主神经的症状尤为突出患者可有严重的感觉异常和弥漫性脱发有时可出现迟发性的心血管自主神经障碍恢复比较缓慢。

(5)有机磷中毒后迟发性神经病：是严重的中毒性神经病可致永久性肢体瘫痪，国内外发生率均较高。本病一般发生于急性有机磷中毒后8～14天表现为腓肠肌痉挛性疼痛，四肢远端手套袜套样的感觉障碍并逐渐向近端发展可同时伴有四肢远端无力步态不稳和下肢瘫痪病情严重时可累及上肢，出现垂足垂腕，跟腱反射消失个别患者可有锥体束受累中度和轻度的有机磷中毒后迟发性神经病在1～3年内神经功能可有一定程度的恢复但重症病人恢复十分困难。
并发症：全身性损害特别是肝、肾功能损害及血液系统病变较常见。

根据临床表现，特别是四肢感觉、运动及反射受损的体征，结合神经肌电图检查，周围神经病的诊断一般不困难。其诊断意义在于病因学的鉴别，即需要详细了解职业史，包括接触毒物的种类、时间、浓度、周围神经症状的出现和毒物接触时间的关系，同车间或同工种是否有类似表现的患者；对生产环境中的毒物及患者的血、尿及呕吐物中的毒物或代谢物进行检测，同时要排除其他非工业毒物所致的周围神经病后，才能明确病因诊断。

工业中毒性周围神经病的诊断主要依靠临床症状和体征腓肠神经活检和神经电生理检查可鉴别周围神经损害的类型了解患者的职业史或毒物接触史，包括接触毒物的品种数量、时间、周围神经症状的出现与毒物接触间的关系以及同时接触毒物的其他人是否出现类似症状，对明确诊断极为重要。最终确诊要依靠对患者接触的环境或患者的血、尿呕吐物以及毛发内毒物含量的检测，有些化学物质对周围神经的毒性作用尚未被认识此时应通过流行病学研究，找出发病人群毒物接触的一致性，再用这些毒物复制出周围神经损害的动物模型，从而明确其神经毒性作用。

鉴别诊断：首先是对工业中毒的毒物确诊与鉴别；其次是工业中毒性周围神经病应与其他疾病导致的周围神经病和急性感染性多发性神经根神经炎进行鉴别，鉴别要点是：①毒物种类及含量的检测；②肌电图和神经电生理检查；③必要时组织活检(包括皮肤腓肠神经、肌肉)与其他感觉性周围神经病进行鉴别。

实验室检查：
1.对可疑患者血、尿、呕吐物以及毛发内重金属(铅铋、锑铊汞、砷及其化合物)及其他类型毒物含量的检测。
2.其他血液检查包括肝功、肾功血沉常规检查；风湿系列免疫球蛋白电泳等与自身免疫有关的血清学检查

其它辅助检查：
1.肌电图和神经电生理检查
2.必要时组织活检(包括皮肤、腓肠神经、肌肉和肾脏)，与其他感觉性周围神经病进行鉴别
相关检查：血沉

对工业毒物中毒性周围神经病的治疗和处理，最为重要的措施是针对毒物中毒的救治尽快停止接触毒物和设法排除体内的毒物并处理并发症，铅中毒急性期可用钙剂将铅转移到骨骼内病情稳定后再用螯合剂依地酸钙钠青霉胺或二巯丁二钠促排铅治疗。砷中毒可用二巯基丙磺钠青霉胺或依地酸钙钠排砷治疗。铊中毒可用硝普钠口服或普鲁士蓝治疗。

最重要的措施是及时脱离毒物接触，并积极排除已吸收的毒物。如砷中毒性周围神经病可用二巯丙磺钠、二巯丁二钠促排；铊中毒用普鲁士蓝治疗效果满意，且无毒作用。绝大多数中毒性周围病都缺乏特效解毒剂，与神经内科治疗周围神经病所用中西医疗法相同。由于受损的周围神经轴索变性可以再生，所以中毒性周围神经病一般预后良好，但对肌肉萎缩、跟腱反射消失及异常的肌电改变有时需数年方能恢复。有机磷中毒所致迟发性周围神经病患者中，少数出现上运动神经元损害时，预后较差。除此之外绝大多数工业毒物缺乏有效的促排剂或解毒药应用大剂量的B族维生素三磷腺苷（ATP）、辅酶A和肌苷对神经组织的修复和功能重建具有促进作用

预后：由于工业毒物损害的周围神经可以再生，所以多数工业毒物中毒性神经病预后良好，轻者可以痊愈重者也可以获得明显的恢复。

预防：1.加强劳动防护教育及落实防护措施。《中华人民共和国职业病防治法》要求，县级以上地方人民政府卫生行政部门和其他有关部门应当加强对职业病防治的宣传教育，普及职业病防治的知识，加强用人单位的职业病防治观念，提高劳动者的自我健康保护意识这就要求企业各级领导和劳动者必须学习职业病防治知识，以便更好的预防职业病。
2.对可疑中毒者尽快停止接触毒物和设法排除体内的毒物

临床资料：宣城地区1980～1996年共收治急性有机磷农药中毒475例，其中发生周围神经病17例(男7例，女10例)，年龄15～61(平均31.5)岁。病损程度以肌萎缩明显，有6例重度患者生活不能自理，其余11例为轻度。17例均发生于急性中毒症状消失后2个月内，最短10d，最长57d，平均21.5d。临床表现感觉障碍以肢体麻木多见，15例(88.24%)，运动障碍以双手及双下肢无力多见，分别为11及13例(64.7%及76.47%)，而有肌萎缩者6例(35.29%)，常因手足精细动作不能或/和垂足及?屈挛缩致行走困难，影响劳动及生活能力。17例患者均使用皮质激素(地塞米松20mg/日，2～3周后改用强的松40～60mg/日，2～3个月)，B族维生素(VitB1、VitB12)，扩血管药(复方丹参、川芎嗪)及神经营养剂(ATP、Co-A、细胞色素C)，并配以理疗。有6例因溃疡复发或血压升高等因素而在1～2周内停用皮质激素。随访1年以上有12例均痊愈，未发现永久性损害。

讨论：关于有机磷农药中毒所致周围神经病的发病机理，可能与“神经毒性酯酶”抑制、老化有关。其原发病理改变为轴索变性，待病变进展后方能引发继发性髓鞘变性，且病变分布主要在远端轴索，属“远端型轴索病”类型。据此推测，在周围神经系统中，轴索一般比雪旺氏细胞或髓鞘对工业毒物更为敏感。

关于工业毒物中毒性周围神经病的治疗，关键在于早期发现、及时治疗。血管扩张剂和神经营养药物及大剂量B族维生素可促进神经组织的血液循环，改善营养代谢，促进神经组织的修复、再生和神经兴奋的传导。从本组病例转归中观察到，使用皮质激素具有良好作用，是否与周围神经病变中存在着继发性脱髓鞘的改变有关，有待进一步探讨。若在有机磷农药中毒急性期行经典治疗的基础上，联合口服解磷定(PAM-1)和γ-氨酪酸(GABA)，是否可减轻中毒症状，缩短病程，以期减少或避免周围神经病变的损害，应在临床上进一步观察。