淀粉样变性周围神经病

淀粉样变性周围神经病（amyloidoticperipheralneuropathy）又称周围神经淀粉样变性；家族性淀粉样变性多周围神经病；淀粉样变性外周神经病；淀粉样变性周围神经病变。它是淀粉样物质在周围神经沉积引起的一组严重的进行性感觉、运动周围神经病，伴自主神经功能障碍。本组疾病主要包括家族性淀粉样变性多周围神经病(familialamyloidoticpolyneuropathyFAP)原发性轻链淀粉样变性(primarylightchainamyloidosis)透析相关/β2微球蛋白淀粉样变性(dialysisrelated/beta2-microglobulinamyloidosis)。

1885年病理学家Virchow在观察蜡样肝大时首先使用淀粉样物质一词。当时发现肝脏内的蜡样物质可用碘及硫酸染色被认为是一种多糖类纤维素故称淀粉样物质(amyliod)现今已明确所谓淀粉样物质是生理状态下可溶性蛋白质在一些病理因子(如单核吞噬系统产生的细胞激动因子)的作用下形成β折叠结构(β-pleatsheetconfiguration)使其变为不可溶的蛋白质并在多个器官或组织的细胞外沉积，因此淀粉样物质又称淀粉样蛋白(amyloid)。在周围神经沉积的淀粉样蛋白主要有2个类型，一种是转甲蛋白(transthyretin)，主要由肝脏合成，也可在中枢神经系统的脉络丛和眼内产生，是血浆运输蛋白的一种运输甲状腺素和维生素A，转甲蛋白的沉积见于FAP。另一种淀粉样蛋白是免疫球蛋白的轻链(κ链和λ链)由浆细胞产生，见于原发性轻链淀粉样变性和浆细胞增生症。此外还有糖尿病相关胰岛淀粉样多肽链载脂蛋白系列血清淀粉样物质A和胶质蛋白。在中枢神经系统沉积的淀粉样蛋白有β淀粉样蛋白和朊蛋白(prion)前者主要见于阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)，后者见于羊瘙痒症、疯牛病和发生在人类的CJD。

淀粉样变性的发病率并不低在欧洲肾活检中约2.5%～3.8%病理提示淀粉样变性。解放军肾脏病研究所10002例肾活检中，肾脏淀粉样病变仅占总数的0.44%。有报道一组182例无多发性骨髓瘤的AL型淀粉样变性病人中，其中约20%有周围神经病变37%有肾病综合征23%有充血性心力衰竭21%有腕管综合征，直立性低血压占16%。

人类对FAP的分子病理机制有了进一步的了解，根据基因缺陷或基因产物(淀粉样蛋白)的不同将FAP分为5个类型，见下表(表1　FAP的分类)

尽管可以确定是淀粉样物质在细胞外间隙沉积导致了周围神经等组织器官的结构和功能异常但其确切的病理机制并不清楚。尸检病理发现淀粉样物质可在多种组织和器官内沉积，最常侵犯的组织有血管壁及其周围周围神经的内膜和外膜、后根节、甲状腺、心脏传导组织和舌肌淀粉样物质经刚果红染色偏振光显微镜下观察，呈特殊的绿色荧光腓肠神经活检，电镜下可见淀粉样物质为直径为7nm的不分支长纤维，常沉积在神经间质(神经内膜和外膜)及其滋养血管周围也见于施万细胞的基底膜旁应用抗TTR和抗λ-LC抗体进行免疫组织化学染色，可鉴别淀粉样物质的性质和类型。

周围神经病理改变的特点为脱髓鞘和轴突变性同时存在，有髓和无髓纤维数量减少。

本病包括多个临床类型主要根据发病家系的种族进行分类。
近年来随着分子生物学的研究进展目前已可根据基因突变的特点进行分类两种分类的对应关系见表1FAP均为常染色体显性遗传，但不同类型的临床特点有所不同。

1.FAPⅠ型(葡萄牙型)25～30岁起病呈感觉运动型周围神经病特征早期表现为双下肢受累为主，足下垂晚期累及上肢，表现为四肢运动感觉障碍，腱反射消失。自主神经受累时出现瞳孔改变阳痿和无精症。营养障碍可引发皮肤溃疡。晚期肾脏受累出现蛋白尿和肾功能衰竭此外还可有各种内分泌腺功能减退脑神经损害小脑和锥体束损害等。

2.FAPⅡ型(北美/爱尔兰型)为FAPⅠ型的晚发型其临床特点为严重的运动型周围神经病和心肌病。

3.FAPⅢ型(印度/瑞士型)50岁以后起病，为感觉运动型周围神经病，初期表现为腕管综合征以后逐渐累及下肢，出现足下垂和小腿肌肉萎缩。部分患者有明显的肌束颤动和延髓性麻痹症状。此外还可有晶体浑浊和肝脾肿大。

4.FAPⅣ型(依阿华型)40岁以后起病周围神经损害的表现类似于FAPⅠ型，多同时伴有严重的胃肠道症状和肾病表现。

5.FAPⅤ型(芬兰型)30岁起病，初期表现为角膜呈格子状营养不良(latticecornealdystrophy)溃疡和慢性青光眼。50岁以后逐渐出现脑神经受累以及感觉和自主神经损害此外还可有皮肤松弛增厚和蛋白尿。

6.原发性淀粉样变性神经病又称非家族性淀粉样变性神经病10%～30%的原发性轻链淀粉变性可合并周围神经病
本病老年期发病，主要临床特征为细感觉纤维神经病(small-fibersensoryneuropathy)和自主神经功能低下。表现为痛性感觉异常对称性痛觉和温度觉缺失而位置觉和震动觉保留感觉症状之后可出现肌无力，开始局限在双足以后逐渐累及上肢，类似于腕管综合征的临床表现。自主神经功能低下可在病初出现，表现为直立性低血压、腹泻、阳痿、皮肤溃疡和发汗功能丧失其他系统受累时可有肝脾肿大、蛋白尿或肾病、异常球蛋白血症和巨舌。

并发症：
不同类型对全身其他系统的累及可有不同表现。可出现内分泌腺功能减退、肝脾肿大蛋白尿或肾病异常球蛋白血症慢性青光眼和巨舌

淀粉样变性周围神经病（amyloidoticperipheralneuropathy）是由于蛋白代谢障碍出现一种生理上不存在的均质性蛋白性物质（淀粉样物质amyloid）的疾病。淀粉样物质有的出现于局部，但更多的是系统地出现于全身各种器官，特别是存在于脾脏、肝脏、肾脏等处的间质中，细胞虽因此受压而萎缩，但并不出现细胞侵润。
本病的诊断主要依靠组织活检发现淀粉样物质的沉积，经常采用的取材部位包括腓肠神经、肌肉、皮肤直肠和舌肌。
DNA分析发现转甲蛋白基因突变有助于FAP的诊断和分型。90%的原发性淀粉样变性神经病其血清或尿的免疫固定(immunofixation)电泳可检出M蛋白后者对诊断有帮助。

鉴别诊断：
孤立的淀粉样变性周围神经病诊断比较困难，应与多种其他周围神经病进行鉴别此时腓肠神经活检显得尤为重要。

实验室检查：
1.血液检查包括血糖、肝功肾功血沉常规检查；风湿系列免疫球蛋白电泳冷球蛋白、M蛋白等与自身免疫有关的血清学检查。
2.血清重金属(铅、汞砷、铊等)浓度检测。
3.尿液检查包括尿常规本-周蛋白、尿卟啉以及尿内重金属排泄量；
4.脑脊液除脑脊液常规外还应查免疫球蛋白。

其它辅助检查：
1.肌电图和神经电生理检查。
2.组织活检(包括皮肤、腓肠神经、肌肉、直肠和舌肌)。

相关检查：冷球蛋白、单克隆丙种球蛋白、尿凝溶蛋白、尿卟啉、脑脊液、血沉

尚无有效治疗方法淀粉样变性的治疗原则包括以下几点：
1.减少引起淀粉样物前体蛋白的合成。
2.抑制淀粉样纤维的合成。
3.抑制淀粉样物质在细胞外沉积
4.促进已形成的沉积物溶解
5.对症处理，应用大剂量的B族维生素三磷腺苷(ATP)辅酶A和肌苷或可对神经组织的修复和功能重建具有促进作用。

传统的马法仑+泼尼松方案(MP)其经验来自治疗造血系统淀粉样变性治疗淀粉样变性效果不佳仅约20%的患者有效，并常引起骨髓异常增生或白血病，并带来感染等严重副作用。有人已在尝试一些新的治疗方法来延长患者生命。AL型淀粉样变性一旦治疗有效则生存期大大延长文献报道1例AL型淀粉样变性患者，经化疗、透析及肾移植后生存21年。近年来国外开展的干细胞移植治疗AL型淀粉样变性的研究中病人生存期大大延长中位生存期已达4.6年，其疗效明显优于传统的MP方案。

有报道肝移植治疗FAP取得一定的疗效。供体的肝组织可产生正常的转甲蛋白取代异常蛋白减少异常转甲蛋白在组织内的沉积，阻止病情的进展，Coelho(1996)总结了146例接受肝移植的FAP病例结果显示治疗后病情进展得到控制，但周围神经功能无明显改善。Suhr(1997，1998)报道12例FAP患者行肝移植后观察17个月自觉症状明显改善，但心脏和自主神经的客观检查指标无明显变化。异常蛋白的免疫吸附和血浆置换在少数FAP患者中也取得了一定疗效早期诊断早期行肝移植治疗可能会对FAP患者有益有报道大剂量化疗后进行骨髓移植治疗原发性淀粉样变性神经病取得一定疗效。

患者女性，36岁，因“双下肢胀痛、针刺感、麻木感5年，排尿困难1年余，尿检异常9个月”于2004年３月11住院。患者于1999年初出现双膝至双足关节阵发性胀痛、针刺感和麻木感，温、痛觉减退，但下肢无乏力，应用维生素Ｂ等营养神经药物治疗无效，症状日渐加重。2000年肌电图检查正常，四肢肌张力正常，脑脊液正常。2002年出现双手及肘关节胀痛、针刺感，查自身抗体及抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阴性；11月双下肢出现散在的松驰性透明水疱10余个，直径1-5cm，无红肿热痛，予抗病毒治疗十余天，无好转。查血1g、1ge偏高，3-4个月后水疱消失，留有色素沉着斑。2003年初出现排尿困难，6月起出现长时间行走后双下肢乏力，但举臂、爬楼无困难，尿检示尿蛋白+。10月查肌电图提示周围神经病变，尿蛋白增加为+++，肾功能正常。2004年１月查尿蛋白定量为2.31g/d。2月入住某市脑科医院，查上肢腱反射+，下肢腱反射±，双侧膝关节以下痛觉减退。血白蛋白27.7g/L，尿蛋白++，脑脊液蛋白升高（2g/L），葡萄糖正常?3.8ｍｍol/L，白细胞３个/mm3。肌电图示周围神经神经源性损伤，诱发电位示双侧胫后神经及皮层感觉传导通路功能障碍，诊断为慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病。予甲泼尼龙静滴160mg/日连续14天、120mg/日４天、80mg/日３天、40mg/日２天，同时予静脉注射丙种球蛋白（15支，共75ｇ），经一系列治疗后，病人病情无好转.患者病程中无体位性低血压、肉眼血尿、少尿、夜尿及肾功能减退，无不规则发热、关节痛及雷诺现象，无腹痛及黑便。近２年体重下降约5KG。

体温36.5℃、脉搏110次/分、呼吸20次/分、血压100/65mmHg、体质指数BMI116.8kg/ｍ２，发育正常，体形瘦小，神志清楚，步入病房。全身皮肤、黏膜无黄染。浅表淋巴结未触及，无巨舌。心肺检查阴性。肝、脾肋下未及，双下肢无水肿，可见散在分布的直径1～5cm的褐色色素沉着斑，四肢关节无畸形，双侧膝关节以下痛觉、温度觉减退，上肢腱反射正常，下肢腱反射减弱，双侧膝反射未引出，小腿肌肉轻度萎缩，四肢肌力５级－，病理反射阴性。

诊断分析：
患者为36岁女性，以周围神经病变、蛋白尿为主要症状，呈进行性加重。病情特点：①５年前以双下肢感觉障碍起病，病情进展缓慢；②１年前出现排尿困难，双下肢乏力；③脑脊液检查示蛋白升高，细胞数正常，肌电图示周围神经神经源性损伤；④大剂量激素治疗后神经系统症状改善不显著；⑤尿检异常１年余，以蛋白尿为主，无血尿及肾功能异常，血压正常。

患者临床表现为周围神经病变和蛋白尿，需考虑以下一些疾病：
１．慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病：
青年女性，以感觉异常起病，慢性化进程，并发展至双侧膝关节以下痛觉减退。双下肢肌肉（小腿）轻度萎缩，脑脊液示蛋白细胞分离，肌电图提示双下肢神经性损伤。从神经系统疾病角度可考虑慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病的可能性。但患者无明确神经系统定位体征，头颅MRI也未见异常，特别是伴有持续性蛋白尿和低蛋白血症难以解释。因此必需考虑到一些全身性的疾病，如淀粉样变性。

２．胶原血管性疾病
青年女性，表现为多系统损害，以周围神经病变和肾脏损害为主，血清球蛋白Ig偏高，补体C3偏低，需考虑疾病如系统性红斑狼疮、血管炎等，但患者所有自身抗体均阴性，无皮疹及关节损害，胶原血管性疾病诊断依据不足。

因患者存在持续性蛋白尿，我们进行了肾穿刺活检。光镜下可见肾组织肾小球系膜区存在均质淡染少细胞性物质，节段动脉壁也可见类似物质。刚果红染色均为阳性，高锰酸钾处理后仍呈阳性；肾小球和肾小管基膜κ、λ链染色阳性，Ａ蛋白染色。同时行肠黏膜活检示肠黏膜血管壁刚果红染色阳性，皮肤活检真皮小动脉壁刚果红染色阳性。骨髓活检示：浆细胞轻度增生及小血管壁刚果红染色阳性。血及尿游离κ链轻度增加，游离λ链下降。骨髓中浆细胞比例为2.5%～3.5%，为成熟型，无幼稚浆细胞，故可排除多发性骨髓瘤，诊断为系统性淀粉样变性。但患者长期存在周围神经病变，外院曾经诊断为慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病，那么，神经病变是否也可以用淀粉样变性解释呢?为此，行腓神经活检，病理检查显示：腓神经刚果红、甲基紫染色示淀粉反应阳性，轴索染色粗细不等，淀粉沉积区轴索消失，髓鞘染色未见明显脱髓鞘现象，颅脑MRI扫描也未见异常，可排除脱髓鞘性多发性神经根神经病变，符合淀粉样变性周围神经病。

预后：
FAP多呈缓慢进展，最终因多器官受累而导致死亡。原发性淀粉样变性神经病进展迅速预后较差，起病后2～10年内死亡，平均存活1～2年。
预防：
尚无有效预防方法。加强对患病者的护理及对症处理可以延长存活期。

[2] 盛生网 http://www.4ujk.com/addSymptomView.do?excuteFlg=sicknessPageNew&bodyId=&symId=1978