家族性高脂血症

家族性高脂血症（Familial Hyperlipidemia）是一类由遗传因素主导的血脂代谢异常疾病，主要表现为血浆胆固醇和/或甘油三酯水平显著升高，具有家族聚集性和早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险。以下是其核心内容及管理要点：

一、定义与分类

根据升高的血脂成分和遗传机制，主要分为以下类型：

1. 家族性高胆固醇血症（FH）

   • 分型：

     • 杂合子型（HeFH）：发病率约1/250，LDL-C显著升高（通常＞190 mg/dL）。

     • 纯合子型（HoFH）：罕见（1/16万~1/30万），LDL-C极度升高（＞500 mg/dL），儿童期即可出现严重心血管病变。

   • 病因：
     LDL受体（LDLR）、载脂蛋白B（APOB）、PCSK9等基因突变，导致LDL清除障碍。

2. 家族性混合型高脂血症（FCHL）

   • 同时存在高胆固醇和高甘油三酯血症，常伴小而密LDL颗粒增多。

   • 多基因遗传，与APOA5、LPL等基因相关，成年后发病风险高。

3. 家族性高甘油三酯血症（FHTG）

   • 以甘油三酯（TG）显著升高（常＞500 mg/dL）为主，易诱发急性胰腺炎。

   • 与LPL、APOC2、APOA5基因突变相关。

二、临床表现与并发症

1. 典型症状

   • 皮肤/肌腱黄色瘤：FH患者常见（如眼睑黄斑瘤、跟腱增厚）。

   • 角膜弓（＜45岁人群出现具有诊断提示意义）。

   • 早发ASCVD：如心绞痛、心肌梗死（男性＜55岁，女性＜60岁）。

   • 急性胰腺炎：见于严重高甘油三酯血症（TG＞1000 mg/dL）。

2. 实验室特征

   类型	总胆固醇（TC）	LDL-C	TG
   FH	显著升高	＞190 mg/dL	正常或轻度升高
   FCHL	轻中度升高	130-190 mg/dL	＞150 mg/dL
   FHTG	正常或轻度升高	＜130 mg/dL	显著升高（＞500）

三、诊断标准

1. FH临床诊断（荷兰标准）

   • 主要标准：

     • LDL-C＞330 mg/dL（成人）或＞250 mg/dL（儿童）

     • 肌腱黄色瘤

     • 家族成员中早发ASCVD或高胆固醇血症

   • 符合2项主要标准或1项主要+2项次要标准（如角膜弓）即可确诊。

2. 基因检测

   • 检测LDLR、APOB、PCSK9等基因突变，明确分型及遗传风险。

四、治疗与管理

1. 生活方式干预

   • 饮食：低饱和脂肪、低胆固醇饮食（FH）；控制碳水化合物和酒精摄入（FHTG）。

   • 运动：规律有氧运动（如每周150分钟中等强度运动）。

   • 体重管理：BMI控制在18.5-24.9 kg/m²。

2. 药物治疗

   药物类别	适用类型	代表药物	作用机制
   他汀类	FH、FCHL	阿托伐他汀、瑞舒伐他汀	抑制胆固醇合成，上调LDLR
   PCSK9抑制剂	FH（尤其HoFH）	依洛尤单抗、阿利西尤单抗	阻断PCSK9，减少LDL降解
   贝特类	FHTG、FCHL	非诺贝特、吉非罗齐	激活PPARα，降低TG
   鱼油制剂	高TG血症	EPA/DHA高纯度鱼油	抑制TG合成，抗炎

3. 特殊治疗

   • LDL单采术：用于HoFH或药物控制不佳者，快速降低LDL-C。

   • 基因治疗：针对特定突变的研究性疗法（如LDLR基因编辑）。

五、筛查与遗传咨询

1. 家族筛查

   • 先证者确诊后，建议一级亲属进行血脂及基因检测。

2. 儿童管理

   • FH患儿需从10岁起监测血脂，青少年期可启动他汀治疗。

3. 产前诊断

   • 高风险家庭可通过胚胎植入前遗传学诊断（PGD）避免子代患病。

六、预后与随访

• FH患者：未经治疗者，男性50%在50岁前发生冠心病，女性风险延迟10-15年。

• 定期监测：每3-6个月复查血脂、肝功能及肌酸激酶（CK），评估药物副作用。

• ASCVD预防：LDL-C目标值依风险分层设定，极高危患者需＜55 mg/dL。

总结

家族性高脂血症是遗传性脂代谢异常的典型代表，需通过基因检测明确分型，结合强化降脂治疗与生活方式管理，以降低心血管事件风险。早期诊断、家族筛查及多学科协作（心血管、内分泌、遗传科）是改善预后的关键。