补体C3

补体C3是补体系统的核心枢纽蛋白，在先天免疫防御、炎症调控及连接适应性免疫中发挥关键作用。以下从结构、功能、调控机制及临床意义四个维度系统解析：

🧬 一、分子结构与合成

1. 基本特征：

   • 分子量：约185 kDa，由α、β两条链经二硫键连接。

   • 合成部位：肝脏（占90%），巨噬细胞、树突细胞等也可局部合成。

   • 血清浓度：1.0–1.8 g/L（人体内含量最高的补体成分）。

2. 关键功能域：

   • 硫酯键（TED结构域）：α链中的 Cys⁸⁹⁸-Gln⁹⁰⁰ 形成高活性硫酯键，介导与病原体表面的共价结合。

   • 结合位点：与因子B、补体受体CR1/CR2、H因子等互作。

⚙️ 二、核心功能：补体三条激活途径的交汇点

C3的核心作用：

1. 裂解效应：

   • C3被C3转化酶裂解为 C3a（过敏毒素）和 C3b（调理素）。

   • C3a → 招募肥大细胞、中性粒细胞，促进炎症。

   • C3b → 结合病原体表面，介导吞噬（调理作用）或形成 C5转化酶（C4b2a3b/C3bBb3b），启动膜攻击复合物（MAC）溶解靶细胞。

2. 免疫调节：

   • C3d片段与B细胞受体共刺激，增强抗体应答1000倍。

🛑 三、精密调控：防止自身组织损伤

1. 液相调控：

   • H因子：加速C3bBb解离，辅助I因子裂解C3b → 生成失活片段iC3b。

   • C4b结合蛋白（C4BP）：降解经典/凝集素途径C3转化酶。

2. 膜结合调控：

   • 衰变加速因子（DAF/CD55）：解离C3转化酶。

   • 膜辅助蛋白（MCP/CD46）：辅助I因子裂解C3b。

   • 补体受体1（CR1/CD35）：清除免疫复合物。

关键病理机制：遗传性H因子缺陷 → 替代途径过度激活 → 致非典型溶血尿毒综合征（aHUS）或C3肾小球病。

🏥 四、临床意义：疾病诊断与治疗靶点

1. 疾病标志物

2. 治疗靶点

• C3抑制剂：

  • Pegcetacoplan：C3靶向肽，治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）和地理萎缩（AMD），Ⅲ期试验显著降低溶血风险（NEJM 2021）。

  • APL-2（Pegcetacoplan前体）：阻断C3裂解，用于C3肾小球病。

• 基因治疗：
  肝靶向AAV载体递送H因子突变体（如FH₁₈₋₂₀），治疗aHUS（动物模型有效）。

3. 遗传性疾病

• C3缺乏症：常染色体隐性遗传，反复化脓性感染（肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌）。

• C3高分解代谢：C3肾炎因子（C3NeF）稳定C3bBb → 持续消耗C3 → 致致密物沉积病（DDD）。

💎 总结

补体C3作为补体级联的中央放大器和效应桥梁，其激活与调控失衡直接导致感染、自身免疫病及肾损伤。临床监测C3水平有助于评估SLE活动度，而靶向C3的药物（如Pegcetacoplan）正革新补体介导疾病的治疗策略。未来研究方向包括：

1. 开发口服C3小分子抑制剂；

2. 探索C3在肿瘤免疫逃逸中的作用（如调控Treg功能）；

3. 优化补体检测技术（如C3a、C3d片段定量提升敏感度）。