甲氨蝶呤

1 基本信息概览

甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）是一种经典的抗叶酸类抗代谢药，化学名称为（2S）-2-{[4-{（2,4-二氨基蝶啶-6-基）甲基}甲基氨基）苯甲酰基}氨基}戊二酸。自20世纪中期问世以来，它已从一种抗肿瘤药物演变为治疗多种自身免疫性疾病（如类风湿关节炎）的基础药物。

以下是其核心化学与物理特性：

2 研发历史与重要事件

• 1940年代：甲氨蝶呤作为叶酸拮抗剂被首次合成，早期主要用于治疗白血病。

• 1953年：在美国获得批准上市，最初用于肿瘤治疗。

• 1960-1970年代：研究人员发现其低剂量对银屑病和类风湿关节炎有显著疗效，开启了在自身免疫性疾病领域的新篇章。

• 1980年代至今：成为全球范围内治疗类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis） 和多种风湿性疾病的锚定药物，并不断探索其在其他炎症性疾病中的应用。

3 医学用途与适应症

甲氨蝶呤的临床应用广泛，主要分为两大领域：肿瘤治疗和自身免疫/炎症性疾病治疗。

3.1 肿瘤治疗

作为化疗药物，甲氨蝶呤主要用于以下情况（通常采用较高剂量）：

• 血液系统恶性肿瘤：如急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia）、淋巴瘤（Lymphoma）。

• 实体瘤：包括绒毛膜癌（Choriocarcinoma）、骨肉瘤（Osteosarcoma）、乳腺癌、肺癌等。治疗骨肉瘤时常采用大剂量甲氨蝶呤（High-Dose Methotrexate, HD-MTX） 方案，并需用亚叶酸钙（Leucovorin） 进行解救。

3.2 非肿瘤性疾病

采用低剂量方案，通常每周给药一次：

• 类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis）：一线改善病情抗风湿药。

• 银屑病（Psoriasis）与银屑病关节炎：用于中重度斑块状银屑病及关节病变。

• 其他自身免疫病：如系统性红斑狼疮、皮肌炎、血管炎等。

4 作用机制

甲氨蝶呤是一种叶酸类似物，其主要作用机制是通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶（Dihydrofolate Reductase, DHFR） 发挥细胞毒性或免疫调节作用。

1. 抑制叶酸代谢：甲氨蝶呤与DHFR的结合力远强于二氢叶酸，从而阻止二氢叶酸还原为具有生理活性的四氢叶酸（Tetrahydrofolic Acid）。

2. 干扰合成代谢：四氢叶酸是嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸合成过程中一碳单位转移的必需辅酶。其缺乏导致DNA和RNA的合成原料枯竭。

3. 细胞周期特异性：主要作用于细胞周期的S期（DNA合成期），抑制活跃增殖的细胞，如恶性肿瘤细胞、活化的淋巴细胞等。

低剂量治疗自身免疫病的机制更为复杂，可能涉及增加腺苷释放（一种强效抗炎介质）、抑制淋巴细胞增殖和促进活化的T细胞凋亡等。

5 药代动力学

• 吸收：口服剂量小于30mg/m²时吸收良好，血药浓度约1-5小时达峰。

• 分布：广泛分布于全身组织，但不易透过血脑屏障。在胸腔或腹腔有积液时，清除会明显减慢。

• 代谢与排泄：部分在肝脏代谢，主要（约40%-90%）以原形经肾脏排泄。其清除率个体差异大，老年人尤为明显。

6 不良反应与管理

甲氨蝶呤的不良反应与剂量和使用频率相关。以下是常见不良反应及处理原则：

重要警告：甲氨蝶呤有致畸性，孕妇禁用。育龄期男女在用药期间及停药后一段时间内必须严格避孕。2017年，世界卫生组织国际癌症研究机构将其列为3类致癌物（对人类致癌性尚无法分类）。

7 药物相互作用

甲氨蝶呤与多种药物存在相互作用，联用时需谨慎：

• 非甾体抗炎药、水杨酸盐、丙磺舒、青霉素：可能减少肾脏对甲氨蝶呤的排泄，升高其血药浓度，增加毒性风险。

• 磺胺类药物、苯妥英、四环素：可能增强甲氨蝶呤的毒性或降低其疗效。

• 活疫苗：甲氨蝶呤抑制免疫系统，接种活疫苗（如麻疹、水痘疫苗）可能引发感染。

8 研究进展与未来方向

尽管甲氨蝶呤已应用数十年，其研究仍在继续：

• 新的联合治疗方案：例如，与生物制剂（如肿瘤坏死因子抑制剂）联合治疗难治性类风湿关节炎，研究最佳的序贯或联合策略。

• 个体化用药：探索通过基因多态性（如MTHFR基因）预测患者疗效和不良反应，实现精准治疗。

• 新的给药途径：如皮下注射制剂，可能提高生物利用度并减少胃肠道副作用。

总结而言，甲氨蝶呤是一种历史悠久但至今仍不可或缺的基础药物。它在肿瘤学和风湿病学领域均占有核心地位。其疗效的充分发挥有赖于对适应症的准确把握、对潜在毒性的严密监测以及对患者个体情况的全面评估。所有用药方案均须在医生指导下进行。