冷球蛋白血症肾损害

冷球蛋白(cryoglobulin)是指血浆温度降至4～20℃时，发生沉淀或胶冻状，温度回升到37℃时，又溶解的一类球蛋白。正常血清仅含微量的冷球蛋白，当其浓度超过100mg/L时，称为冷球蛋白血症(cryoglobulinemia)。本病可分为原发性冷球蛋白血症(是指血中存在冷球蛋白，但无明显的病因可寻)和继发性冷球蛋白血症。血清冷球蛋白增高者伴有肾小球病变，称之为冷球蛋白血症肾损害(renal damage due to cryoglobulinemia)。原发性冷球蛋白血症以青年人及中年人为多见，女性较男性略多。

冷球蛋白血症的基本类型

临床表现

• 皮肤表现：紫癜、寒冷性荨麻疹、雷诺现象。
• 关节及系统症状：关节痛、肝脾肿大、淋巴结肿大、周围神经炎（感觉异常及麻木）、血管炎综合征、小腿溃疡。
• 肾损害：
  • 急性：类似急性肾小球肾炎，可致急性肾衰竭（多见于Ⅲ型）。
  • 慢性：持续性无症状性蛋白尿、血尿、肾病综合征，渐至慢性尿毒症（多见于Ⅱ型）。

冷球蛋白血症主要因寒冷条件下，多种疾病（如SLE、急性链球菌感染后肾小球肾炎、系统性血管炎、白血病、丙型肝炎、舍格伦综合征、Waldenstrom巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤）导致循环中出现异常免疫球蛋白，在寒冷刺激下凝固并沉积于全身中小血管，引发血管炎。肾小球肾炎的发展需冷球蛋白活性，而皮肤血管炎则与冷球蛋白和类风湿因子活性相关。

循环免疫复合物和补体沉积于全身中小血管致血管炎。Ⅱ型和Ⅲ型肾病变发生率较高，冷球蛋白多为抗原抗体复合物，沉积于肾小球毛细血管壁，激活补体引起炎症反应。部分病例有非免疫因素参与，如肾小球毛细血管腔内血栓形成（含冷球蛋白，无补体成分）。网状内皮系统Fc受体功能缺陷可能促进免疫复合物沉积。冷球蛋白浓度>1g/dl时肾脏疾病常见。

诊断

肯定血中冷球蛋白增高，结合皮肤紫癜、荨麻疹、雷诺现象、关节痛、肝脾淋巴结肿大及周围神经炎等表现可诊断冷球蛋白血症。进一步分型、查明病因（原发或继发）。肾损害需结合实验室及肾活检。

实验室检查

• 血清蛋白电泳γ球蛋白增高，IgG、IgM增高，类风湿因子阳性，C3降低，血沉增快。
• 冷球蛋白测定：4℃沉淀，37℃溶解。以EDTA或草酸钠抗凝，37℃取血，分离血浆后置4℃72小时出现沉淀（对照37℃无沉淀）为阳性，定量测定冷球蛋白浓度。

其他辅助检查

• 光学显微镜：肾小球毛细血管增生、新月体形成、大量内皮下沉积物、管腔内血栓（含冷球蛋白），1/3可见明显血管炎。
• 免疫荧光：毛细血管壁、肾小球膜颗粒状沉积及管腔内C3、IgG、IgM团块沉积，少量C1q沉积，间质可有IgM沉积。
• 电子显微镜：毛细血管壁大块沉积物及晶状结构电子密度沉积物。

• 肾小球疾病：链球菌感染后肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎Ⅰ型等也可有冷球蛋白阳性，需结合临床表现和病理鉴别。
• 原发与继发性冷球蛋白血症：原发性无明确病因；继发性有明确病因（多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症、淋巴细胞增生性疾病、过敏性紫癜、系统性红斑狼疮、舍格伦综合征、分流性肾炎、坏死性血管炎、类风湿性多关节炎等）。

治疗原则

治疗基础疾病，减少血浆球蛋白浓度，降低血液黏滞度，减轻肾脏受损。避免加重肾损害的因素（脱水、造影剂、氨基糖苷类抗生素、非甾体消炎药），治疗伴发肾脏病。

具体治疗

• 基础疾病治疗：如癌肿、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、自身免疫性疾病或感染（如丙型肝炎）给予相应处理。
• 避免加重肾损害：保持充分细胞外液，忌用肾毒性药物。化疗时用别嘌醇及碱化尿液防尿酸肾病。
• 高黏滞血症治疗：多饮水，静脉补液，低分子右旋糖酐稀释血浆。血黏度过高时行血浆置换（每次撤换400-800ml，每月1-2次）或血浆去除术（放血300-500ml，弃浆回输细胞）。注意补钙防低钙。
• 化疗：
  • 烷化剂：苯丁酸氮芥（瘤可宁）6-12mg/d，后维持2-6mg/d；环磷酰胺150-200mg/d；美法仑8-12mg/d后改2mg/d。M2方案（卡莫司汀、环磷酰胺、长春新碱、苯丙氨酸氮芥、泼尼松）疗效好。
  • 青霉胺：200-400mg/d渐增至1g/d，后维持0.125-0.25g/d，注意低铜血症及肾毒性。
• 丙型肝炎相关：大剂量干扰素α（200万-1000万U，每周3次，2-12个月），60%-80%有效但易复发。亦可联合血浆冷滤过。
• 生物制剂：利妥昔单抗（抗CD20单克隆抗体）对Ⅱ型有效。
• 对症支持：输注洗涤红细胞或浓缩红细胞；避免寒冷、保暖、忌冷水浴；肾衰竭时透析。

预后：若延误诊治则预后较差。冷球蛋白血症及巨球蛋白血症肾损害临床表现与常见肾小球肾炎难以鉴别，需警惕。早期诊断和治疗可改善预后。预防：避免寒冷、注意保暖、防止冷球蛋白沉淀；肾衰竭时积极透析。

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