琥珀酸硫激酶

琥珀酰CoA合成酶（succinyl-CoA synthetase，SCS；EC 6.2.1.4/5）又称琥珀酸硫激酶（succinate thiokinase），是三羧酸循环（TCA循环）中的关键酶。其名称源于催化的底物：琥珀酰辅酶A（succinyl-CoA）和无机磷酸（Pi）或二磷酸核苷（GDP/ADP），产物为琥珀酸（succinate）和三磷酸核苷（GTP/ATP）。

SCS为异源二聚体或四聚体，由α亚基（约32 kDa）和β亚基（约42 kDa）组成。α亚基含有CoA结合位点和磷酸组氨酸中间体形成位点；β亚基负责核苷酸（GDP/ADP）结合。在哺乳动物中，存在两种同工酶：GTP特异性SCS（EC 6.2.1.4）和ATP特异性SCS（EC 6.2.1.5）。

反应分为三步：

• 底物磷酸化：琥珀酰-CoA + Pi → 琥珀酰磷酸 + CoA-SH
• CoA-琥珀酰基转移：琥珀酰磷酸 + 酶-His → 酶-His-P + 琥珀酸
• 磷酰基转移：酶-His-P + GDP/ADP → 酶-His + GTP/ATP

SCS是三羧酸循环中唯一的底物水平磷酸化酶，每轮循环生成一分子GTP或ATP。此外，SCS还参与血红素合成（提供琥珀酰-CoA）、酮体代谢和氨基酸代谢。其活性受琥珀酰-CoA、CoA、Pi和核苷酸水平的反馈调控。癌症细胞中SCS表达上调，以支持增殖所需的能量和生物合成。

琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase，SDH；EC 1.3.5.1）是三羧酸循环中催化琥珀酸氧化生成延胡索酸的酶，同时还原FAD为FADH₂。SDH也作为电子传递链复合物II，将电子传递至辅酶Q。其结构由四个亚基（SDHA-D）组成，包含FAD辅基和铁硫簇。SDH突变与嗜铬细胞瘤、副神经节瘤和肾癌相关。

关键反应比较

SCS缺陷导致线粒体脑肌病、乳酸性酸中毒和Leigh综合征。SDH突变则与遗传性副神经节瘤、胃肠间质瘤和线粒体疾病相关。靶向SCS的抑制剂作为抗癌药物正在研究中。

近年研究发现SCS通过琥珀酰化修饰调节代谢酶活性，并参与表观遗传调控。单细胞代谢组学和CRISPR筛选揭示了SCS在肿瘤微环境中的新功能。

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