张光毅

张光毅教授（Guangyi Zhang），现任徐州医学院（现徐州医科大学）生物化学与分子生物学研究中心主任。1966年毕业于北京大学生物学系放射生物学专业。是中国生物化学与分子生物学会理事。荣获全国优秀教师、省中青年有突出贡献专家称号，享受政府特殊津贴，被评为省劳动模范、省高校优秀共产党员、省高校“红杉树”园丁奖—金奖。 ADSFAEQWER353423413434

1. 钙结合蛋白的发现

从晶状体中发现两种新的钙结合蛋白，研究了其生化特性及功能。

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2. CaMKⅡ纯化与自身磷酸化机制

纯化了牛脑中Ca²⁺/CaM依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ），研究了其自身磷酸化机制，发现该酶的自身磷酸化是分子内而非分子间的相互作用。自身磷酸化导致酶活性失去对Ca²⁺和钙调素（CaM）的依赖性，该机制在长时程增强（LTP）的形成和维持中具有重要作用。

3. 平滑肌细胞蛋白酪氨酸激酶（PTK）研究

发现平滑肌细胞中存在两种PTK及其在G1期的变化规律。

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1. 钙调素和钙调素蛋白激酶Ⅱ在脑缺血中作用（国家自然科学基金，NO.39070214，2万元，1991-1993）
2. 两种钙依赖性蛋白激酶与脑缺血兴奋毒关系的研究（国家自然科学基金，NO.39470168，8万元，1995-1997）
3. NMDA受体可逆磷酸化与脑缺血兴奋毒关系的研究（国家自然科学基金，NO.39770177，11万元，1998-2000）
4. Src家族介导脑缺血两种钙通道的相互对话（国家自然科学基金，NO.30070182，16万元，2001-2003）
5. 脑缺血兴奋毒性与钙调素蛋白激酶Ⅱ关系及防治研究（国家卫生部与江苏省卫生厅资助，NO.H9401，6万元，1995-1997）

1. 钙调素蛋白激酶Ⅱ在缺血性脑损伤中作用研究（1989-1993）

本项研究在国内外首次报道了CaMKⅡ活性与脑缺血的关系。以蒙古沙土鼠双侧颈总动脉结扎造成急性前脑缺血模型，发现CaMKⅡ活性在缺血时迅速下降，可溶性酶比颗粒性酶活性更敏感。再灌可使酶活性部分恢复。上述变化与脑电图变化完全一致。给予NMDA受体拮抗剂氯胺酮或L-VGCC拮抗剂苄普地尔均可拮抗脑缺血导致的该酶活性下降。这种酶活性变化与该酶自身磷酸化有关。本研究获江苏省科技进步三等奖。

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2. CaMKⅡ与脑缺血兴奋毒性关系的研究（1995-1997）

重点研究了CaMKⅡ在脑缺血/再灌过程中的信号通路。研究发现：（1）在海马中，其信号通路为Glu→NR→Ca²⁺→Ca²⁺·CaM→CaMKⅡ；（2）在纹状体中，除上述通路外，还存在D1受体和D2受体介导的CaMKⅡ信号通路；（3）L-VGCC参与了CaMKⅡ信号通路的调节。在脑缺血时，上述信号通路均使CaMKⅡ自身磷酸化上调，相互促进，导致该酶自身磷酸化激活而失去对Ca²⁺/CaM的依赖性，体现了NR、DR和L-VGCC在CaMKⅡ自身磷酸化水平上的相互对话。本研究获徐州市科技进步二等奖。

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3. 蛋白激酶在平滑肌细胞增殖中作用（1988-1992）

本研究首次报道了三种蛋白激酶（PKA、CaMKⅡ和PTK）活性在平滑肌细胞G1期不同时期的变化规律，发现胞浆和细胞核中存在两种不同的PTK，其活性在G1期的动态变化可能分别为转录和复制的表征。制备了磷酸酪氨酸抗体，建立了ELISA测定磷酸酪氨酸蛋白的方法，发现在G1期与PTK活性变化一致。本研究获徐州市科技进步二等奖。

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4. NMDA受体可逆磷酸化在缺血性脑损伤中作用（1998-2000）

研究了CaMKⅡ、PKC和PTK对NMDA受体磷酸化，发现PTK特别是c-Src能磷酸化NR2A、NR2B；CaMKⅡ和PKC能磷酸化NR1。在脑缺血再灌时，各种磷酸酯酶活性无显著变化。研究还发现，脑缺血再灌时上述酶活性的激活是通过NMDA受体介导的。NMDA受体磷酸化加重缺血性脑损伤。根据研究结果，提出了脑缺血再灌通过NMDA受体激活蛋白激酶磷酸化NMDA受体正反馈调节的观点。

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5. ERK和JNK在缺血性脑损伤及缺血预处理保护机制中的作用（1998-2000）

本研究发现：（1）脑缺血再灌后，ERK1/2在脑缺血耐受区CA3/DG显著激活，而在缺血易损区CA1无明显变化；ERK1/2的激活由钙通道介导，不直接参与CA1区锥体细胞死亡；（2）JNK1/2在CA3/DG区无明显激活，而在CA1区明显激活，该激活与钙通道无关，并参与CA1区锥体细胞死亡；（3）缺血预处理使CA1区ERK1/2激活，抑制JNK1/2，且由NMDA受体介导，ERK1/2激活和JNK1/2的抑制参与了缺血预处理保护机制的形成。根据结果，提出了ERK和JNK在缺血性脑损伤和缺血预处理保护机制中具有相反作用的观点。

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发表与缺血性脑损伤机制与防治研究相关论文数十篇，主要论文包括：

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1. Shen WH, Zhang CY, Zhang GY. Nuclear factor kB activation is mediated by NMDA and non-NMDA receptor and L-type voltage-gated Ca2+ channel following severe global ischemia in rat hippocampus. Brain Research, 2002.
2. Jiang Q, Zhang GY, et al. Diphosphorylation and involvement of extracellular signal-regulated kinases (ERK1/2) in glutamate-induced apoptotic-like death in cultured rat cortical neurons. Brain Res, 2000, 857(1-2):71-77.
3. Gu ZL, Zhang GY, et al. Diphosphorylation of extracellular signal-regulated kinases and c-Jun N-terminal protein kinases in brain ischemia tolerance in rat. Brain Res, 2000, 860(1-2):157-160.
4. Hou XY, Zhang GY. Inhibitory effect of dopamine on Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II activity in rat hippocampal slices. Acta Pharmacol Sin, 1999, 20(10):902-906.
5. Gao C, Zhang GY. KN-62 provides neuroprotection against glutamate-induced excitotoxicity in neurons. Acta Pharmacol Sin, 1999, 20(11):991-994.
6. Hou XY, Zhang GY. Protection of dopaminergic antagonists against anoxia-induced inhibition of Ca2+-calmodulin-dependent protein kinase II activity in rat brain. Acta Pharmacol Sin, 1999, 20(11):995-999.
7. Pei L, Zhang GY, et al. Changes and mechanisms of protein-tyrosine kinase and protein-tyrosine phosphatase activities after brain ischemia/reperfusion. Acta Pharmacol Sin, 2000, 21(8):715-720.
8. Pei L, Zhang GY, et al. Mechanisms of regulation of tyrosine phosphorylation of NMDA receptor subunit 2B after cerebral ischemia/reperfusion. Acta Pharmacol Sin, 2000, 21(8):695-700.
9. 李勇, 张光毅等. 脑缺血/再灌对蒙古沙土鼠海马突触体酪氨酸磷酸化的影响. 生理学报, 2000, 52(2):89-94.
10. 蒋倩, 张光毅. 脑缺血及复灌中胞浆50kD蛋白磷酸化变化. 中国应用生理学杂志, 1999, 15(4):301-305.
11. 唐放鸣, 张光毅等. 脑缺血时Ca2+/CaM依赖性蛋白激酶Ⅱ活性变化的研究. 生物化学与生物物理学报, 1993, 25(5):487-492.
12. 张光毅, 唐放鸣等. 脑缺血诱导Ca2+/CaM依赖性蛋白激酶Ⅱ自身磷酸化的抑制作用. 生物化学与生物物理学报, 1994, 26(1):119-122.
13. 唐放鸣, 张光毅等. 脑缺血和再灌注时Ca2+/CaM PKⅡ活性变化及苄丙咯的影响. 中国病理生理杂志, 1994, 10(2):139-142.
14. 裴林, 张光毅等. 氯胺酮和硝苯吡啶对培养神经元谷氨酸毒性的保护作用. 药学学报, 1996, 31(1):812-816.
15. 裴林, 张光毅等. 大鼠海马脑片缺氧诱导Ca2+/CaM PKⅡ活性抑制机理的研究. 生理学报, 1997, 49(1):61-66.
16. 刘健, 张光毅. 氯胺酮对脑缺血诱导Ca2+/CaM PKⅡ活性抑制的影响. 中国病理生理杂志, 1997, 13(1):4-7.
17. 冯霞, 张光毅等. 兴奋毒性对海马脑片Ca2+/CaM PKⅡ活性的影响. 药学学报, 1998, 33(8):561-565.
18. 蒋倩, 张光毅. 两类钙通道拮抗剂对脑缺血Ca2+/CaM PKⅡ活性抑制的保护作用. 中国应用生物学杂志, 1998, 14(1):1-4.
19. 刘健, 张光毅. 可溶性和颗粒性Ca2+/CaM PKⅡ对脑缺血和再灌注敏感程度差异的研究. 中国应用生理学杂志, 1995, 11(4):322-325.
20. 裴林, 张光毅. Ca2+/CaM PKⅡ与脑缺血兴奋毒性关系的研究. 中国应用生理学杂志, 1996, 12(2):115-119.
21. 唐放鸣, 张光毅等. 钙调素在脑缺血与再灌注时含量和分布的变化. 中国病理生理杂志, 1992, 8(3):258-261.
22. 唐放鸣, 张光毅等. 沙土鼠脑缺血和再灌注钙调素蛋白激酶Ⅱ活性变化及其与脑电图的关系. 中国应用生理学杂志, 1992, 8(4):339-342.
23. 唐放鸣, 张光毅等. 急性脑缺血钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ和磷酸酶活性的变化. 中风与神经疾病杂志, 1991, 8(2):76-77.

其他代表性论文：

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1. Zhang GY, Sharma RK, et al. Bovine brain calmodulin-dependent protein kinase II. Molecular mechanisms of autophosphorylation. Biochem Biophys Res Commun, 1993, 191:669-674.
2. Zhang GY, Sharma RK, et al. Purification and characterization of bovine brain calmodulin-dependent protein kinase II. The significance of autophosphorylation in the regulation of 63 kDa calmodulin-dependent cyclic nucleotide phosphodiesterase isozyme. Mol Cell Biochem, 1993, 122:159-163.
3. Chao SH, Zhang GY. Biophasic effects of cadmium ion on Ca2+ pump ATPase activity. Contempary Themes in Biochemistry, 1986, 6:678-679.
4. Zhang MZ, Zhang GY, et al. Variations of Ca2+ calmodulin dependent protein kinase II and CaM-binding protein 15 kD in cell cycle of cultivated aortic smooth muscle cells. Chinese J Physiol Science, 1992, 8(1):18-26.
5. Zhang GY, Sharma RK, et al. The phosphorylation of 63 kDa CaM-dependent phosphodiesterase by two distinct CaM-dependent protein kinases. The FASEB Journal, 1988, 4049.
6. Sharma RK, Zhang GY, et al. Regulation of the 63 kDa subunit-containing calmodulin-dependent cyclic nucleotide phosphodiesterase isozyme. Adv Exp Med Biol, 1989, 255:397-408.
7. Zhang GY, et al. Studies on autophosphorylation of bovine Ca2+/CaM dependent protein kinase II. Chinese Journal of Chemistry and Biophysics, 1993, 25(1):71-79.

• Shen WH, Zhang CY, Zhang GY. Nuclear factor kB activation is mediated by NMDA and non-NMDA receptor and L-type voltage-gated Ca2+ channel following severe global ischemia in rat hippocampus. Brain Research, 2002.
• Jiang Q, Zhang GY, et al. Diphosphorylation and involvement of extracellular signal-regulated kinases (ERK1/2) in glutamate-induced apoptotic-like death in cultured rat cortical neurons. Brain Res, 2000, 857(1-2):71-77.
• Gu ZL, Zhang GY, et al. Diphosphorylation of extracellular signal-regulated kinases and c-Jun N-terminal protein kinases in brain ischemia tolerance in rat. Brain Res, 2000, 860(1-2):157-160.
• Hou XY, Zhang GY. Inhibitory effect of dopamine on Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II activity in rat hippocampal slices. Acta Pharmacol Sin, 1999, 20(10):902-906.
• Gao C, Zhang GY. KN-62 provides neuroprotection against glutamate-induced excitotoxicity in neurons. Acta Pharmacol Sin, 1999, 20(11):991-994.
• Hou XY, Zhang GY. Protection of dopaminergic antagonists against anoxia-induced inhibition of Ca2+-calmodulin-dependent protein kinase II activity in rat brain. Acta Pharmacol Sin, 1999, 20(11):995-999.
• Pei L, Zhang GY, et al. Changes and mechanisms of protein-tyrosine kinase and protein-tyrosine phosphatase activities after brain ischemia/reperfusion. Acta Pharmacol Sin, 2000, 21(8):715-720.
• Pei L, Zhang GY, et al. Mechanisms of regulation of tyrosine phosphorylation of NMDA receptor subunit 2B after cerebral ischemia/reperfusion. Acta Pharmacol Sin, 2000, 21(8):695-700.
• 李勇, 张光毅等. 脑缺血/再灌对蒙古沙土鼠海马突触体酪氨酸磷酸化的影响. 生理学报, 2000, 52(2):89-94.
• 蒋倩, 张光毅. 脑缺血及复灌中胞浆50kD蛋白磷酸化变化. 中国应用生理学杂志, 1999, 15(4):301-305.
• 唐放鸣, 张光毅等. 脑缺血时Ca2+/CaM依赖性蛋白激酶Ⅱ活性变化的研究. 生物化学与生物物理学报, 1993, 25(5):487-492.
• 张光毅, 唐放鸣等. 脑缺血诱导Ca2+/CaM依赖性蛋白激酶Ⅱ自身磷酸化的抑制作用. 生物化学与生物物理学报, 1994, 26(1):119-122.
• 唐放鸣, 张光毅等. 脑缺血和再灌注时Ca2+/CaM PKⅡ活性变化及苄丙咯的影响. 中国病理生理杂志, 1994, 10(2):139-142.
• 裴林, 张光毅等. 氯胺酮和硝苯吡啶对培养神经元谷氨酸毒性的保护作用. 药学学报, 1996, 31(1):812-816.
• 裴林, 张光毅等. 大鼠海马脑片缺氧诱导Ca2+/CaM PKⅡ活性抑制机理的研究. 生理学报, 1997, 49(1):61-66.
• 刘健, 张光毅. 氯胺酮对脑缺血诱导Ca2+/CaM PKⅡ活性抑制的影响. 中国病理生理杂志, 1997, 13(1):4-7.
• 冯霞, 张光毅等. 兴奋毒性对海马脑片Ca2+/CaM PKⅡ活性的影响. 药学学报, 1998, 33(8):561-565.
• 蒋倩, 张光毅. 两类钙通道拮抗剂对脑缺血Ca2+/CaM PKⅡ活性抑制的保护作用. 中国应用生物学杂志, 1998, 14(1):1-4.
• 刘健, 张光毅. 可溶性和颗粒性Ca2+/CaM PKⅡ对脑缺血和再灌注敏感程度差异的研究. 中国应用生理学杂志, 1995, 11(4):322-325.
• 裴林, 张光毅. Ca2+/CaM PKⅡ与脑缺血兴奋毒性关系的研究. 中国应用生理学杂志, 1996, 12(2):115-119.
• 唐放鸣, 张光毅等. 钙调素在脑缺血与再灌注时含量和分布的变化. 中国病理生理杂志, 1992, 8(3):258-261.
• 唐放鸣, 张光毅等. 沙土鼠脑缺血和再灌注钙调素蛋白激酶Ⅱ活性变化及其与脑电图的关系. 中国应用生理学杂志, 1992, 8(4):339-342.
• 唐放鸣, 张光毅等. 急性脑缺血钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ和磷酸酶活性的变化. 中风与神经疾病杂志, 1991, 8(2):76-77.
• Zhang GY, Sharma RK, et al. Bovine brain calmodulin-dependent protein kinase II. Molecular mechanisms of autophosphorylation. Biochem Biophys Res Commun, 1993, 191:669-674.
• Zhang GY, Sharma RK, et al. Purification and characterization of bovine brain calmodulin-dependent protein kinase II. The significance of autophosphorylation in the regulation of 63 kDa calmodulin-dependent cyclic nucleotide phosphodiesterase isozyme. Mol Cell Biochem, 1993, 122:159-163.
• Chao SH, Zhang GY. Biophasic effects of cadmium ion on Ca2+ pump ATPase activity. Contempary Themes in Biochemistry, 1986, 6:678-679.
• Zhang MZ, Zhang GY, et al. Variations of Ca2+ calmodulin dependent protein kinase II and CaM-binding protein 15 kD in cell cycle of cultivated aortic smooth muscle cells. Chinese J Physiol Science, 1992, 8(1):18-26.
• Zhang GY, Sharma RK, et al. The phosphorylation of 63 kDa CaM-dependent phosphodiesterase by two distinct CaM-dependent protein kinases. The FASEB Journal, 1988, 4049.
• Sharma RK, Zhang GY, et al. Regulation of the 63 kDa subunit-containing calmodulin-dependent cyclic nucleotide phosphodiesterase isozyme. Adv Exp Med Biol, 1989, 255:397-408.
• Zhang GY, et al. Studies on autophosphorylation of bovine Ca2+/CaM dependent protein kinase II. Chinese Journal of Chemistry and Biophysics, 1993, 25(1):71-79.
• Yamaguchi Y, Miura M. How does CaMKII autophosphorylation enhance its activity? A perspective from molecular dynamics simulations. J Phys Chem B, 2020, 124(4):641-651.
• Liang J, Takeuchi H, Jin S, et al. CaMKII autophosphorylation but not downstream signaling is required for memory. Nat Neurosci, 2017, 20(7):978-986.
• 陈飞, 王明, 赵敏. 脑缺血后CaMKII信号通路的研究进展. 生理科学进展, 2019, 50(2):123-128.
• 王刚, 李华. 蛋白激酶在脑缺血再灌注损伤中的作用机制. 中华神经医学杂志, 2018, 17(3):245-249.