趋化因子受体

趋化因子受体根据其结合的趋化因子亚家族进行分类。趋化因子主要根据其半胱氨酸残基（C）的排列分为CC、CXC、XC、CX3C四大类，相应的受体也据此命名。

A. CC趋化因子受体 (CC Chemokine Receptors, CCRs)

• 配体：结合以两个相邻半胱氨酸（CC）为特征的趋化因子（如MIP-1α/CCL3， MCP-1/CCL2， RANTES/CCL5）。
• 主要成员与功能：
  • CCR1, CCR2, CCR5：参与单核/巨噬细胞、T细胞（尤其是Th1细胞）、树突状细胞等的招募，在炎症反应、动脉粥样硬化、自身免疫病中起关键作用。CCR5是HIV-1进入巨噬细胞和T辅助细胞的主要共受体之一，其Δ32突变可产生对HIV-1感染的天然抵抗。
  • CCR3：主要表达于嗜酸性粒细胞 (eosinophils)、嗜碱性粒细胞 (basophils) 和Th2细胞，是过敏性疾病和寄生虫感染的核心介质。
  • CCR4：高表达于皮肤归巢T细胞和调节性T细胞 (Tregs)，参与皮肤免疫和肿瘤免疫逃逸。
  • CCR6：配体为CCL20，参与B细胞、树突状细胞和Th17细胞的迁移，与肠道粘膜免疫和银屑病等相关。
  • CCR7：配体为CCL19/CCL21，是淋巴细胞归巢 (lymphocyte homing) 至淋巴结的关键受体，对适应性免疫的启动至关重要。
  • CCR9：配体为CCL25，介导淋巴细胞向肠道的定向迁移。

B. CXC趋化因子受体 (CXC Chemokine Receptors, CXCRs)

• 配体：结合在两个半胱氨酸之间含一个任意氨基酸（CXC）的趋化因子（如IL-8/CXCL8， SDF-1/CXCL12）。
• 主要成员与功能：
  • CXCR1, CXCR2：主要结合含有ELR基序的趋化因子（如CXCL8），强效招募中性粒细胞 (neutrophils)，是急性炎症反应的核心。
  • CXCR3：主要表达于活化的T细胞（尤其是Th1和细胞毒性T细胞），配体为CXCL9， CXCL10， CXCL11，参与Th1型免疫反应、移植排斥和某些自身免疫病。
  • CXCR4：其唯一配体CXCL12 在造血干细胞归巢 (hematopoietic stem cell homing)、胚胎发育、血管生成和淋巴细胞再循环中起核心作用。也是HIV-1感染T细胞的另一主要共受体。
  • CXCR5：配体为CXCL13，介导B细胞和滤泡辅助性T细胞（Tfh）进入淋巴滤泡 (lymphoid follicles)，对生发中心形成和体液免疫至关重要。

C. 其他类型受体

• XCR1：唯一已知的XC趋化因子受体，结合XCL1，在树突状细胞亚群的功能中发挥作用。
• CX3CR1：唯一已知的CX3C趋化因子受体，结合Fractalkine/CX3CL1。Fractalkine可呈膜结合或可溶形式存在。该受体表达于单核细胞、NK细胞、T细胞及小胶质细胞 (microglia) 和神经元，参与白细胞粘附、神经炎症和神经元-胶质细胞通讯。

• 结构特征：典型的GPCR结构，具有7次跨膜α螺旋 (7-transmembrane α-helices)，N端位于胞外（参与配体识别），C端位于胞内。
• G蛋白偶联：主要与 Gi/o 型G蛋白偶联。配体结合导致受体构象变化，激活Gi蛋白，使其α亚基与βγ亚基解离。
• 下游信号通路：
  1. 趋化与细胞骨架重组：Gβγ亚基激活磷脂酶Cβ (PLCβ) 和 PI3Kγ，导致肌醇三磷酸 (IP3) 和二酰甘油 (DAG) 产生，引起细胞内钙离子动员和蛋白激酶C (PKC) 激活。同时，小G蛋白Rho/Rac家族被激活，驱动细胞骨架重排和伪足 (pseudopodia) 形成，引导细胞沿趋化因子梯度定向迁移。
  2. 基因表达调控：通过MAPK/ERK 等通路，调控细胞增殖、存活和基因表达。

A. 正常生理功能

• 免疫监视与炎症反应：引导白细胞从血液向感染或损伤部位的定向迁移。
• 淋巴细胞发育与归巢：介导淋巴细胞在初级和次级淋巴器官（如胸腺、淋巴结、脾脏）间的迁移、定位和归巢。
• 组织发育与稳态：如CXCR4/CXCL12轴在胚胎发育、器官形成（尤其是心血管和神经系统）及骨髓造血微环境维持中必不可少。
• 神经功能：某些受体（如CXCR4， CX3CR1）在中枢神经系统中表达，参与神经元迁移、神经发生、突触可塑性及神经元-胶质细胞相互作用。

B. 疾病中的作用

1. 感染性疾病：
   • HIV/AIDS：CCR5 和 CXCR4 作为共受体，是HIV病毒进入靶细胞的关键门户，是抗HIV药物（如马拉维罗， Maraviroc）的重要靶点。
   • 其他病毒感染（如疱疹病毒）常编码趋化因子受体类似物，以劫持宿主免疫系统。
2. 自身免疫病与慢性炎症：
   • 类风湿关节炎：滑膜中大量表达CCR1、CCR2、CCR5、CXCR3等，招募炎症细胞，导致关节破坏。
   • 多发性硬化：中枢神经系统内CXCR3、CCR6等受体介导自身反应性T细胞的浸润。
   • 动脉粥样硬化：CCR2/MCP-1轴是单核细胞募集至血管壁并分化为巨噬细胞的关键步骤。
3. 过敏性疾病：CCR3及其配体（如eotaxin/CCL11）驱动嗜酸性粒细胞在哮喘气道和过敏性皮炎皮肤中的浸润。
4. 癌症：
   • 肿瘤免疫逃逸：肿瘤细胞或肿瘤相关基质细胞分泌趋化因子，通过CCR4、CCR10等招募调节性T细胞或肿瘤相关巨噬细胞，抑制抗肿瘤免疫。
   • 肿瘤生长与血管生成：某些受体（如CXCR2、CXCR4）可促进肿瘤细胞增殖和存活。
   • 肿瘤转移：CXCR4/CXCL12 轴是最著名的驱动肿瘤器官特异性转移的“归巢”信号之一（如乳腺癌向肺/肝/骨的转移）。
5. 移植物抗宿主病与移植排斥：介导供体免疫细胞对宿主组织的攻击。

趋化因子受体是极具吸引力的药物靶点，尤其在抗炎、抗HIV和抗肿瘤领域。

• 获批药物：
  • Plerixafor (AMD3100)：CXCR4拮抗剂，用于动员造血干细胞进入外周血以供采集和移植。
  • Maraviroc：CCR5拮抗剂，用于治疗CCR5嗜性HIV-1感染。
• 临床试验中的靶点：
  • CCR2/CCR5拮抗剂：用于治疗动脉粥样硬化、非酒精性脂肪性肝炎、糖尿病肾病等。
  • CCR4拮抗剂 (Mogamulizumab)：已获批用于治疗蕈样肉芽肿和Sézary综合征等皮肤T细胞淋巴瘤（是一种人源化单抗）。
  • CXCR1/2拮抗剂：用于慢性阻塞性肺病、癌症等。
  • CXCR4拮抗剂：除干细胞动员外，也用于肿瘤治疗和抗纤维化。

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