酸敏感离子通道

酸敏感离子通道（英语：Acid-Sensing Ion Channels， 简称 ASICs）是一类由细胞外质子（H⁺， 即酸性条件）激活的配体门控阳离子通道，属于退化蛋白/上皮钠通道超家族（DEG/ENaC Superfamily）。它们主要表达于中枢神经系统和外周神经系统的神经元上，作为化学感受器，感知组织局部pH值下降（酸中毒），并介导快速的钠离子（Na⁺）内流，在疼痛、学习记忆、恐惧以及缺血性神经元损伤等多种生理和病理过程中发挥关键作用。

1. 结构与亚型

• 亚基组成：ASICs是由不同亚基组装形成的三聚体（Trimeric）通道。目前已发现至少7个编码亚基的基因（ASIC1a, ASIC1b, ASIC2a, ASIC2b, ASIC3, ASIC4, ASIC5），它们在不同组织中有差异表达。

• 功能多样性：不同亚基的组合形成具有不同pH敏感性、动力学特性和药理学特征的异源三聚体通道。例如：

  • ASIC1a同源三聚体：对pH敏感（半数激活pH ~6.2-6.8），通透Na⁺和少量Ca²⁺，广泛分布于中枢神经元。

  • ASIC3同源/异源三聚体：对pH极其敏感（半数激活pH可高达7.2），与外周痛觉密切相关。

  • ASIC2b亚基：通常不单独形成功能性通道，但与其他亚基（如ASIC2a、ASIC3）共组装时，能调节通道的失活和恢复动力学。

• 结构特征：每个亚基包含两个跨膜结构域、一个大的富含半胱氨酸的细胞外环（参与质子结合和构象变化）以及胞内的N端和C端。

2. 门控与功能

• 激活配体：主要的生理激活剂是细胞外质子（H⁺）。组织缺血、炎症、创伤或肿瘤生长等病理状态下，局部微环境pH值可降至6.0甚至更低，从而强烈激活ASICs。

• 电流特性：ASIC介导的电流通常呈快速激活和快速失活的瞬态特性。持续的酸性刺激可能导致通道进入长时间的失敏状态。

• 生理与病理功能：

  • 痛觉感知：ASICs（尤其是ASIC3和ASIC1a）是外周伤害性感受器（Nociceptor）感知炎性酸中毒痛和缺血性疼痛的关键分子。非甾体抗炎药（如布洛芬）的部分镇痛作用可能通过抑制ASIC活性实现。

  • 突触可塑性与学习记忆：在中枢神经系统，ASIC1a通道富集于突触后膜，参与调节长时程增强和长时程抑制，影响空间记忆、恐惧条件反射和视网膜信号处理。

  • 缺血性神经元损伤：脑缺血时，大量神经元去极化和无氧代谢导致细胞外pH急剧下降，过度激活ASIC1a通道，引起Ca²⁺内流和神经元兴奋性毒性死亡，是中风（脑卒中）后继发性损伤的重要机制。

  • 味觉：ASICs参与酸味的感知。

  • 机械感受：有证据表明部分ASICs可能与机械敏感通道复合物相互作用，参与轻触觉。

3. 调节与药理学

ASICs的功能受到多种内源性和外源性物质的精细调控：

• 内源性调节物：

  • 二价阳离子：Ca²⁺和Mg²⁺能抑制ASIC电流。

  • 神经肽：FMRF酰胺及其哺乳动物同源物神经肽FF能增强ASIC电流。

  • 花生四烯酸等脂质代谢产物可调节其活性。

• 外源性调节剂/毒素：

  • 阿米洛利及其衍生物：经典的弱阻断剂。

  • 天然神经毒素：塔兰图拉蜘蛛毒肽（如Psalmotoxin 1， PcTx1）能高选择性地、强效地阻断ASIC1a同源通道，是重要的研究工具。

  • 黑曼巴蛇毒素（Mambalgins）：能强效抑制ASICs，产生强镇痛作用且不产生耐受性。

• 药物研发：基于ASICs（特别是ASIC1a和ASIC3）在疼痛、中风和焦虑中的核心作用，它们已成为开发新型镇痛药、神经保护剂和精神类药物的热门靶点。

4. 临床意义与展望

• 神经系统疾病：

  • 中风：抑制ASIC1a是极具前景的神经保护策略。

  • 多发性硬化：ASICs可能参与脱髓鞘区域的酸中毒和轴突损伤。

  • 偏头痛：脑膜中的ASICs可能被激活并参与疼痛。

• 疼痛性疾病：针对炎性疼痛、骨癌痛、偏头痛等与酸中毒相关的疼痛，ASIC拮抗剂有望成为新一代镇痛药。

• 精神疾病：ASIC1a敲除小鼠表现出抗焦虑和抗抑郁样表型，提示其作为抗焦虑药物靶点的潜力。

参考文献

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