瞬时受体电位通道

瞬时受体电位通道（英语：Transient Receptor Potential channels，简称 TRP通道）是一类庞大且多样化的阳离子通道超家族，广泛表达于大多数真核生物（包括人类）的各类细胞中。其名称源于在果蝇视觉传导突变体中首次发现的“瞬时性”受体电位表型。TRP通道是多功能的生物传感器和信号整合器，能响应多种物理（如温度、机械力）和化学（如配体、渗透压、pH值）刺激，在感觉生理（如温觉、痛觉、味觉）、细胞钙稳态及多种疾病过程中发挥核心作用。

1. 分类与主要亚家族

根据序列同源性，哺乳动物的TRP通道主要分为六个亚家族（约28个成员），各具特征激活模式：

2. 结构与门控机制

• 拓扑结构：每个亚基包含6个跨膜结构域（S1-S6），其S5-S6之间形成孔道环（Pore Loop），共同组装成四聚体通道。

• 门控多样性：TRP通道是“多模式门控”的典范，其激活机制极其复杂，常整合多种信号：

  • 物理门控：直接感受温度（TRPV1-4、TRPM8、TRPA1）、机械力（TRPC、TRPP、TRPV）。

  • 配体门控：结合外源性物质（如辣椒素、薄荷醇、大蒜素）或内源性介质（如内源性大麻素、花生四烯酸代谢物、Ca²⁺）。

  • 间接调控：通过G蛋白偶联受体、受体酪氨酸激酶信号通路，或磷脂酰肌醇（如PIP₂）的调控。

  • 结构关键：TRP结构域（位于胞内C端）、锚蛋白重复序列（N端）等是重要的调控模块。

3. 生理与病理功能

• 感觉转导：

  • 温度感知：TRPV1-4（热）、TRPM8（冷）、TRPA1（伤害性冷）是外周热敏神经元的核心分子温度计。

  • 化学感知：介导辣（TRPV1）、凉（TRPM8）、麻/刺（TRPA1）等味觉/体感，以及伤害性刺激（炎症介质、致痛物质）。

  • 机械感觉：参与触觉、听觉、血管张力调节等。

• 细胞稳态：调控细胞内Ca²⁺和Mg²⁺稳态、细胞增殖、分化、分泌和死亡。

• 重大疾病关联：

  • 疼痛：TRPV1、TRPA1、TRPM8是炎性痛、神经病理性痛、癌痛的关键介质，是重要的镇痛靶点。

  • 代谢性疾病：TRPM2、TRPM5等与胰岛素分泌、能量代谢相关。

  • 遗传病：TRPP/TRPML通道突变直接导致常染色体显性多囊肾病和粘脂贮积症。

  • 神经退行性疾病：与阿尔茨海默病、帕金森病的病理过程相关。

4. 药物研发与前景

TRP通道是极具吸引力的药物靶点，其调节剂研发活跃：

• 激动剂/拮抗剂：

  • TRPV1拮抗剂：曾用于疼痛治疗，但因导致体温过高副作用而受阻。

  • TRPA1拮抗剂：正在临床开发用于哮喘、慢性咳嗽和疼痛。

  • TRPM8激动剂/拮抗剂：分别用于冷觉缺失（如化疗所致）和寒冷引发的疼痛。

• 挑战与策略：由于TRP通道广泛表达，组织选择性给药和功能选择性调节（如避免影响体温）是研发关键。针对特定构象状态（如变构调节）的药物是重要方向。

参考文献

1. Clapham, D. E. (2003). TRP channels as cellular sensors. Nature, 426(6966), 517–524.

2. Nilius, B., & Owsianik, G. (2011). The transient receptor potential family of ion channels. Genome Biology, 12(3), 218.

3. Venkatachalam, K., & Montell, C. (2007). TRP channels. Annual Review of Biochemistry, 76, 387–417.

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5. Samanta, A., Hughes, T. E. T., & Moiseenkova-Bell, V. Y. (2018). Transient Receptor Potential (TRP) Channels. Subcellular Biochemistry, 87, 141–165.

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