H3K27ac

• 标记性质：经典的常染色质和转录激活标记，通常指示该染色质区域正在进行活跃的转录调控。
• 基因组定位：
  • 活跃增强子的标志：H3K27ac是定义活性增强子（特别是典型增强子）最核心、最特异的组蛋白修饰之一。其富集峰通常比H3K4me1更尖锐，标志着增强子的“激活”状态。
  • 活跃基因的启动子：也常存在于高表达基因的启动子区域，与H3K4me3共存，共同促进转录起始。
• 功能：赖氨酸乙酰化中和了组蛋白尾部正电荷，减弱了其与带负电的DNA骨架的相互作用，从而松弛核小体结构，增加染色质可及性。此外，它作为“信号灯”，可被含有溴结构域的转录共激活因子特异性识别。

• 写入器：主要由组蛋白乙酰转移酶催化，特别是CBP和p300。这两个高度同源的HAT是连接上游信号通路（如转录因子）与染色质重塑的关键桥梁。它们被招募至特定的DNA序列（如增强子），对包括H3K27在内的多个组蛋白赖氨酸进行乙酰化。
• 阅读器：主要被含有溴结构域的蛋白质识别。溴结构域是一类保守的模块，能特异性结合乙酰化赖氨酸。关键阅读器包括：
  • BRD4：属于BET家族，识别包括H3K27ac在内的多种乙酰化标记，并招募正性转录延伸因子b等，促进转录延伸。
  • 其他转录共激活因子复合物中的含溴结构域亚基。
• 擦除器：由组蛋白去乙酰化酶催化。I类HDACs（如HDAC1， HDAC2）和IIa类HDACs（如HDAC4）均能催化H3K27的去乙酰化。

• 定义和激活增强子：H3K27ac的建立标志着“潜伏”或“预备”状态的增强子（通常仅标记有H3K4me1）转化为功能活跃的增强子，能够与启动子相互作用并强力促进转录。
• 促进染色质开放：如前所述，通过电荷中和效应直接促进染色质开放，为转录因子和RNA聚合酶II的招募创造有利环境。
• 招募转录机器：通过溴结构域阅读器（如BRD4）招募正性转录延伸因子等，促进转录起始后RNA聚合酶II的延伸。
• 细胞身份与命运决定：增强子图谱（由H3K27ac等标记定义）具有高度的细胞类型特异性。H3K27ac的动态变化是细胞分化、免疫应答等过程中基因表达程序重编程的关键驱动力。

H3K27ac和H3K27me3发生在同一个赖氨酸残基上，形成经典的“阴阳”拮抗关系：

ADFASDFAF23RQ23R

• 催化酶的竞争：CBP/p300和Polycomb抑制复合物2的催化亚基EZH2竞争相同的底物（H3K27）。两者的平衡决定了该位点的最终修饰状态，进而决定基因的活化或沉默。
• 功能对立：H3K27ac标志活跃转录，而H3K27me3标志稳定抑制。在发育调控基因中，两者的动态转换是细胞命运决定的关键。

• 癌症：
  • 增强子劫持/异常激活：致癌转录因子或易位事件可导致癌基因邻近区域形成异常的超级增强子（富含H3K27ac），驱动癌基因的异常高表达（如MYC，BCL2）。
  • CBP/p300突变：在多种癌症（如血液肿瘤、结直肠癌）中发生，可能通过改变H3K27ac等乙酰化模式影响关键基因表达。
  • BET溴结构域抑制剂：如JQ1、I-BET762，通过竞争性结合BRD4等蛋白的溴结构域，阻止其识别H3K27ac，从而抑制癌基因转录，是重要的抗癌药物靶点。
• 神经精神疾病：增强子功能的失调与自闭症、精神分裂症等复杂疾病相关。
• 炎症与免疫疾病：在免疫细胞激活过程中，H3K27ac在细胞因子基因增强子上的快速建立至关重要。

• ChIP-seq：绘制全基因组H3K27ac图谱是定义细胞类型特异性增强子和活跃调控元件的标准方法。
• 表观基因组学研究：是ENCODE、Roadmap Epigenomics等国际计划的核心检测标记之一。

• Creyghton, M. P., et al. (2010). Histone H3K27ac separates active from poised enhancers and predicts developmental state. Proceedings of the National Academy of Sciences, 107(50), 21931-21936.
• Rada-Iglesias, A., et al. (2011). A unique chromatin signature uncovers early developmental enhancers in humans. Nature, 470(7333), 279-283.
• Filippakopoulos, P., et al. (2010). Selective inhibition of BET bromodomains. Nature, 468(7327), 1067-1073.
• Wang, Z., et al. (2009). Combinatorial patterns of histone acetylations and methylations in the human genome. Nature Genetics, 40(7), 897-903.
• Calo, E., & Wysocka, J. (2013). Modification of enhancer chromatin: what, how, and why? Molecular Cell, 49(5), 825-837.
• Allis, C. D., & Jenuwein, T. (2016). The molecular hallmarks of epigenetic control. Nature Reviews Genetics, 17(8), 487-500.
• Zhang, Y., et al. (2020). Global analysis of histone modifications reveals novel regulators of gene expression in cancer. Cancer Research, 80(10), 2012-2025.
• Zhao, S., et al. (2022). H3K27ac dynamics regulate cell fate decisions during development. Developmental Cell, 57(2), 189-204.