5-羟色胺
5-羟色胺（5-HT，血清素）是一种重要的单胺类神经递质和调节分子，参与情绪、认知、消化、睡眠等多种生理过程。其功能涵盖中枢神经系统（CNS）与外周组织，异常与抑郁症、偏头痛、肠易激综合征等疾病密切相关。以下从合成代谢、受体系统、生理功能及临床应用展开分析：
一、合成与代谢
生物合成
原料：必需氨基酸色氨酸（Trp），通过饮食摄入（如牛奶、坚果）。
关键酶：
色氨酸羟化酶（TPH）：限速酶，分TPH1（外周组织）和TPH2（CNS）。
芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）：将5-羟色氨酸（5-HTP）转化为5-HT。
合成部位：
中枢：中缝核神经元（占CNS 5-HT的90%）。
外周：肠嗜铬细胞（占全身5-HT的95%）。
储存与释放
储存囊泡：通过囊泡单胺转运体（VMAT）进入突触囊泡。
释放方式：动作电位触发钙依赖型胞吐。
代谢清除
主要途径：单胺氧化酶（MAO-A）氧化脱氨基→生成5-羟吲哚乙醛→进一步氧化为5-羟吲哚乙酸（5-HIAA），经尿液排出。
再摄取：5-HT转运体（SERT）将突触间隙5-HT回收到突触前神经元。
二、受体系统与信号通路
5-HT受体分为7大类（5-HT₁~5-HT₇），共14种亚型，均为G蛋白偶联受体（GPCR）或配体门控离子通道：
| 受体亚型 | 信号通路 | 主要分布与功能 |
|---|---|---|
| 5-HT₁A | Gi/o→抑制cAMP | 中缝核（自身受体抑制5-HT释放）、边缘系统（抗焦虑） |
| 5-HT₂A | Gq→激活PLC→IP3/DAG | 皮层（致幻作用）、血小板（促进聚集） |
| 5-HT₃ | 配体门控Na⁺/K⁺通道 | 肠道神经元（呕吐反射）、CNS（痛觉调节） |
| 5-HT₄ | Gs→激活cAMP | 胃肠道（促进蠕动）、海马（增强记忆） |
| 5-HT₇ | Gs→激活cAMP | 下丘脑（调节昼夜节律）、血管平滑肌（舒张） |
三、生理功能与病理关联
中枢神经系统
情绪调节：5-HT水平降低与抑郁症、焦虑症相关（SSRIs通过抑制SERT提升突触5-HT）。
睡眠-觉醒周期：促进慢波睡眠，5-HT能神经元在REM睡眠期静默。
疼痛调控：通过下行抑制通路（如中缝大核→脊髓背角）减轻痛觉传递。
外周系统
胃肠功能：肠道5-HT调控蠕动（5-HT₄）、分泌（5-HT₃）及内脏敏感性（肠易激综合征）。
心血管系统：血管内皮5-HT₁B/₁D介导收缩（偏头痛药物曲普坦的靶点），血小板5-HT₂A促进血栓形成。
骨骼代谢：成骨细胞5-HT抑制骨形成（SSRIs长期使用或增加骨折风险）。
疾病机制
类癌综合征：肠道类癌肿瘤分泌过量5-HT→潮红、腹泻、心脏瓣膜病变。
偏头痛：发作期血小板释放5-HT→血管收缩后过度扩张，激活三叉神经通路。
自闭症：部分患者血5-HT升高（高血清素血症），可能影响神经发育。
四、靶向5-HT系统的药物
| 药物类型 | 代表药物 | 作用机制 | 临床应用 |
|---|---|---|---|
| SSRIs | 氟西汀、舍曲林 | 选择性抑制SERT→增加突触5-HT浓度 | 抑郁症、焦虑症 |
| 5-HT₁A激动剂 | 丁螺环酮 | 激活突触后5-HT₁A受体 | 广泛性焦虑障碍 |
| 5-HT₃拮抗剂 | 昂丹司琼 | 阻断5-HT₃受体→抑制呕吐反射 | 化疗后恶心呕吐 |
| 曲普坦类 | 舒马普坦 | 激动5-HT₁B/₁D受体→收缩脑血管 | 急性偏头痛治疗 |
| 非典型抗精神病药 | 氯氮平 | 拮抗5-HT₂A受体（多巴胺/5-HT平衡） | 精神分裂症（阴性症状） |
五、研究前沿与争议
肠道-脑轴（Gut-Brain Axis）
肠道菌群通过调节色氨酸代谢影响5-HT合成（如益生菌增加TPH1表达），或成为抑郁症治疗新靶点。
5-HT神经元的异质性
单细胞测序揭示中缝核5-HT神经元亚群（如投射到前额叶与杏仁核的群体）功能分化，指导精准干预。
SSRIs疗效争议
部分患者对SSRIs无响应（约30%），可能与5-HT受体多态性（如5-HT₁A rs6295）或神经可塑性改变相关。
总结
5-羟色胺作为多功能的信号分子，其合成、释放与受体互作构成复杂的调控网络。从情绪稳态到胃肠动力，5-HT系统广泛参与生理与病理过程。药物开发需兼顾受体亚型选择性（如避免5-HT₂B激动导致心脏瓣膜病）与个体化差异（如基因多态性）。未来研究将聚焦于解析5-HT能环路的时空动态（如光遗传学调控），并探索肠道微生物与5-HT交互的新疗法，为精神疾病和慢性病提供革新性策略。
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