单克隆丙种球蛋白病伴周围神经病
单克隆丙种球蛋白病伴周围神经病又称副蛋白血症周围神经病(paraproteinemicperipheralneuropathy),血液中出现过多的M蛋白时称为单克隆丙球病,血液中出现M蛋白对周围神经的病理意义在于M蛋白中包含一种或多种抗髓鞘或轴突膜的抗体如抗MAG、GM1和GD1抗体在原因未明的特发性周围神经病中有10%合并单克隆丙球病而意义未明的单克隆丙球病,中有29%~71%合并周围神经病提示单克隆丙球病与周围神经病有关。丙种球蛋白又称γ球蛋白,正常情况下进行免疫电泳丙种球蛋白有恒定的区带。M蛋白是血液中的一种异常丙种球蛋白可通过免疫电泳或免疫固定实验(immunofixationtest)检出。单克隆丙球蛋白病可通过单克隆丙种球蛋白、尿凝溶蛋白、脑脊液化验检查。
单克隆丙种球蛋白病合并周围神经病也称之为副蛋白血症周围神经病(paraproteinemicperipheralneuropathy)。血液中出现过多的M蛋白时称为单克隆丙球病(monoclonalgammopathy),又称免疫球蛋白病副蛋白病或浆细胞病。血液中出现M蛋白对周围神经的病理意义在于M蛋白中包含一种或多种抗髓鞘或轴突膜的抗体如抗MAG、GM1和GD1抗体在原因未明的特发性周围神经病中有10%合并单克隆丙球病而意义未明的单克隆丙球病(monoclonalgammopathyofundeterminedsignificance,MGUS)中有29%~71%合并周围神经病提示单克隆丙球病与周围神经病有关。丙种球蛋白又称γ球蛋白,正常情况下进行免疫电泳丙种球蛋白有恒定的区带。M蛋白是血液中的一种异常丙种球蛋白可通过免疫电泳或免疫固定实验(immunofixationtest)检出。该蛋白通常为单克隆抗体蛋白是由源于B细胞系的单克隆浆细胞过度增殖并分泌产生,故称M蛋白(monoclonalprotein)或M峰(M-spike),又称副蛋白(paraprotein)。
正常人群中可以有M蛋白出现,30~40岁出现率为0.1%,70岁以上年龄组可达3%,随年龄的增加及合并感染和炎症性疾病,该比例可能还会增大1/3的单克隆丙球病见于已知的临床综合征称为恶性单克隆丙球病包括多发性骨髓瘤(症状性多发性骨髓瘤骨硬化性骨髓瘤、浆细胞白血病、髓外浆细胞瘤、孤立性骨浆细胞瘤等)、Waldenstrom巨球蛋白血症和淋巴瘤(Casetleman’s病高敏性肾病和慢性白血病)。余下2/3包括原发性淀粉样变性、冷球蛋白血症、重链病和意义未明的单克隆丙球病(monoclonalgammopathyofundeterminedsignificance,MGUS)后者又称良性或非肿瘤性单克隆丙球病其特点为血清M蛋白低于3g/L骨髓中浆细胞比例通常在5%以下,尿中无或仅有少量M蛋白,无贫血高钙血症、肾功能不全和溶骨性损害血清M蛋白水平稳定不伴有多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症、淀粉样变性等有关疾病。但MGUS有时只是一个过渡性阶段,约15%可发展为骨髓瘤,3%可分别发展为巨球蛋白血症和淀粉样变性。
单克隆丙种球蛋白病(monoclonalgammopathyofundeterminedsignificance,MGUS)多见于老年,随年龄的增长而增高50岁以上约有1%,70岁以上可达3%。MGUS有29%~7l%合并周围神经病患者多数无明显症状,常因无关疾病就诊而发现M蛋白M-蛋白多为IgGIgA和IgM共占1/4左右。而临床上特发性周围神经病中,有10%合并单克隆丙球病。
单克隆丙种球蛋白病免疫球蛋白病副蛋白血症及血内蛋白异常症此组疾病也被称为浆细胞病。是一组肿瘤性或具有肿瘤倾向性的疾病由源自免疫B细胞系的单克隆浆细胞异常增殖并分泌免疫球蛋白而引起周围神经髓鞘由多种糖脂和糖蛋白构成其中鞘糖脂(glycosphingolipids)和髓鞘相关蛋白(myelinsheathassociatedglycoprotein,MAG)被认为是免疫介导的周围神经病的相关抗原鞘糖脂包括神经节苷脂(GM)和硫酸糖苷脂前者根据所含唾液酸数量的不同又可分为GM1GM2、GD1aGD1bGT1BGQ1b和LM1。后者包括脑硫脂和SGPG(sultate-3-glucuronylparagloboside)其中SGPG与免疫介导的周围神经病关系最为密切。由于不同抗原的空间分布不同,各自介导的周围神经病的临床特点也不相同如GM1主要分布在运动神经的髓鞘上由它介导的周围神经病为单纯运动神经病。GD1b主要分布在感觉神经的髓鞘上,因而介导产生感觉性周围神经病。
在IgMMGUS中,有抗MAG活性的IgM蛋白与髓鞘发生结合。在1例患者的髓鞘中,发现有μ重链和λ轻链的沉积。在IgMκ血症伴发周围神经疾病的患者的腓浅神经中,神经纤维脱失、瓦勒变性以及节段性脱髓鞘都可见到。免疫过氧化物酶研究显示在髓鞘中有IgMκ蛋白结合。直接电镜免疫化学研究显示在大髓和小髓神经纤维中都有IgM的沉积并沿髓鞘伸展。这些说明IgM蛋白的沉积在周围神经病的发病机制中起一定的作用。神经纤维节间髓鞘肿胀,髓鞘增厚和鞘膜增宽同时存在是IgM性周围神经病的特征性表现。IgM和F(ab)2和患者施万细胞的P颗粒结合。已发现神经内微血管内皮细胞增生造成血管壁增厚,此种改变使得神经缺血,引起轴索变性。已证实血管通透性改变使得一些蛋白进入神经内膜,直接影响髓鞘造成髓鞘脱失。多数学者认为MGUS并发的周围神经病变是一种以脱髓鞘过程为主的神经病变。
MAG是神经髓鞘上的一种较小的糖蛋白集中分布在轴周施万细胞膜和髓鞘的结旁襻上是连接轴突和施万细胞的黏附分子,它含5个类免疫球蛋白区和一个碳水抗原决定簇该抗原决定簇可以与HNK-1黏附分子发生反应。
单克隆丙球病合并周围神经病的重要病理机制是M蛋白中含有多种直接作用于髓鞘和轴突膜的抗体。如MAG抗体能插入排列紧密的髓鞘板层结构中并与MAG结合,从而破坏髓鞘结构的完整性和稳定性导致产生脱髓鞘性周围神经病免疫组化研究已经发现周围神经上有免疫球蛋白和补体的沉积动物实验也证实应用MAG、GM和SGPG免疫动物或应用病人的血清被动转移均可成功建立脱髓鞘神经病的动物模型。
腓肠神经活检可见节段性脱髓鞘或轴突变性有时可见施万细胞增生形成洋葱头样结构。少数病例有单核细胞浸润免疫荧光和免疫细胞化学研究可发现髓鞘边缘部有IgM-κ链沉积,单克隆丙种球蛋白病并发周围神经疾病的原因不清,遗传因素可能起一定的作用。1980年,Latov等首次通过补体固定和免疫吸附实验证实了IgM蛋白与髓鞘的结合,其抗原决定成分是髓鞘相关糖蛋白(myelin-associatedglycoprotein,MAG)。MAG存在于中枢和周围神经髓鞘内,IgM蛋白特异性结合于MAG的碳水化合物部分。MAG还与人体自然杀伤细胞(HNK-1或LEU-7)拥有共同的抗原决定簇。研究发现抗MAGIgM抗体滴度高的患者常常并发周围神经疾病,将抗MAG抗体患者的血清注射给实验动物会产生脱髓鞘改变和传导阻滞。补体参与IgM血症并发的周围神经病的脱髓鞘过程,在周围神经的髓鞘中,已发现有Clq,C3d,C5等补体成分沉积,因此脱髓鞘过程是由补体介导的。除MAG之外,IgM蛋白在周围神经中尚与其他抗原成分(多数是糖脂成分)相结合。
同时存在两组临床症状、体征。即单克隆丙球病所导致的多系统病变表现以及周围神经受损害出现的周围性运动、感觉自主神经功能障碍表现此为本病的临床特征之一。
与周围神经病有关的恶性或特殊的单克隆丙球病的临床、病理和肌电图特点见下表(表1,与周围神经病有关的恶性或者特殊的单克隆丙球病)
MGUS或良性单克隆丙球病合并周围神经病主要见于50岁以上起病隐袭,临床表现为足麻木、感觉异常平衡障碍和步态不稳,深感觉和触觉受累明显半数患者有疼痛不适。病程常迁延数年至数十年晚期有下肢远端无力和不同程度萎缩,但很少因肌肉无力而导致卧床不起,少数患者可表现为单纯性运动神经病颇似运动神经元病的表现。
电生理检查有时可有局限性运动传导阻滞脑脊液蛋白常增高。IgM型M蛋白患者肢体震颤深感觉缺失和共济失调比较严重肢体远端无力出现较晚电生理检查有明显的脱髓鞘改变IgG型M蛋白患者电生理检查表现为轴突型神经病。
并发症:
经长期随访(2~22年)约有1/4患者可发展为恶性浆细胞病,以多发性骨髓瘤最常见,但尚无一种简便而可靠的检测方法来预测。核素标记指数提示浆细胞合成DNA速率增高则是发展为恶性浆细胞病的有力证据,但临床尚无实用意义。
1.具有周围神经病变的感觉、运动障碍等临床表现。
2.对原因未明的特发性周围神经病应常规进行尿和血清的蛋白电泳和免疫电泳以检测有无M蛋白
3.脑脊液蛋白常增高。
4.电生理检查可有局限性运动传导阻滞
5.必要时腓肠神经活检可见节段性脱髓鞘或轴突变性。
鉴别诊断:单克隆丙球病周围神经病与慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIDP)和多灶性运动神经病之间的关系目前还无法确定。CIDP与某些类型的单克隆丙球病周围神经病的临床表现和电生理特点非常相似,且均有脑脊液蛋白升高,而1/4的CIDP又可合并单克隆丙球病。20%~84%的多灶性运动神经病患者的血清中可检测到GM1抗体,其中20%为单克隆其余为多克隆。推测CIDP和多灶性运动神经病与单克隆丙球病周围神经病可能存在共同的病理生理机制。
实验室检查:
1.血清的蛋白电泳对原因未明的特发性周围神经病应常规进行血清的蛋白电泳和免疫电泳,以检测有无M蛋白。
2.尿中本-周蛋白有时虽然血清中M蛋白阴性,但M蛋白的轻链可以进入尿中称为本-周蛋白,尿中本-周蛋白与血清M蛋白有相同的临床意义,因此尿的检测必须与血清同时进行。
3.脑脊液蛋白常增高。
其它辅助检查:
电生理检查有时可有局限性运动传导阻滞,M蛋白的类型与周围神经病的临床表现和肌电图特点有关。
相关检查:单克隆丙种球蛋白、尿凝溶蛋白、脑脊液
单克隆丙种球蛋白病伴周围神经病提示3种IgG、IgM和IgAMGUS并发的周围神经疾病对合用或不合用血浆置换的免疫抑制剂治疗有效,血浆置换单独应用也有效,而且,随着临床症状的改善,血浆中M-蛋白的水平也明显下降。在血浆置换的对照研究中,Dyck等发现血浆置换对IgG和IgAMGUS并发的周围神经疾病有效,而对IgMMGUS周围神经病症状的改善未达到统计学意义,当患者对血浆置换效果不好时,可试用其他的免疫抑制治疗。本病有效的药物有皮质类固醇、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、环孢素、硫唑嘌呤等。治疗方法有以下四种:
1.恶性单克隆丙球病周围神经病的治疗参见目录临床表现中的(表1,与周围神经病有关的恶性或者特殊的单克隆丙球病)
2.良性单克隆丙球病中IgG和IgA型M蛋白患者对大剂量的免疫球蛋白治疗有效,给药数天或数周后症状获得改善
3.血浆交换、类固醇和其他免疫抑制治疗也能取得一定疗效免疫吸附的方法能清除血液中的IgG抗体和补体但有可能导致病情一过性加重,须每月进行1次。
4.IgM型良性单克隆丙球病对免疫抑制药治疗效果较差必须应用足量的环磷酰胺或氯喹使M蛋白下降到一定水平后方能取得临床改善。
预后:
良性单克隆丙球病伴周围神经病病程常迁延数年至数十年晚期有下肢远端无力和不同程度萎缩但很少因肌肉无力而导致卧床不起少数患者可表现为单纯性运动神经病,颇似运动神经元病的表现
恶性单克隆丙球病伴周围神经病则预后不良。
预防:
自身免疫性疾病尚无较好的预防办法。主要是对症处理和加强护理
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2、中国医学网
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